Особенности выведения лекарств у детей
Оба экскреторных процесса в почках новорожденных осуществляются в значительно меньшей степени, чем у более старших детей и взрослых. Меньшая скорость клубочковой фильтрации (30-40% у доношенных новорожденных от таковой у взрослых) объясняется особым строением клубочков почек, меньшим процентом объема сердечного выброса, поступающего в почки, более низким артериальным давлением, большей резистентностью почечных сосудов. Меньшая секреция в канальцах почек (20-30% от уровня взрослых у доношенных новорожденных) связана с незрелостью соответствующих систем активного транспорта кислот и оснований. Скорость клубочковой фильтрации по экскреции инулина достигает уровня таковой у взрослых к 2,5-5 мес. Канальцевая секреция по элиминации парааминогиппуровой кислоты становится равной таковой у взрослых в возрасте 7 мес. Следует помнить, что нарушения кровоснабжения, доставки кислорода к почкам (из-за сердечной, дыхательной недостаточности или падения артериального давления) отрицательно сказываются на выделительной функции почек, и чем моложе ребенок, тем в большей степени.
Медленные процессы фильтрации и секреции являются причиной замедленной экскреции многих ЛС почками у новорожденных и детей первых месяцев жизни, более длительного, чем у взрослых, поддержания их постоянной концентрации в плазме крови. Однако менее развитый процесс активной реабсорбции в этом возрасте может отчасти способствовать ускоренному выведению отдельных веществ.
Скорость элиминации лекарственного средства пропорциональная его концентрации в плазме крови, при этом коэффициент пропорциональности называется клиренсом. Клиренс – мера способности организма элиминировать лекарство. Он представляет собой соотношение скорости элиминации (V) к концентрации (С) лекарства в биологических жидкостях (CL=V/C). Этот показатель выражается в литрах в час (л/час). Скорость элиминации лекарственного вещества определяет почечный клиренс. Скорость метаболизма лекарств определяет метаболический клиренс.
Период полувыведения (Т1/2) – время, в течение которого концентрация препарата в плазме уменьшается вдвое. Этот показатель не полностью отражает процесс выведения лекарственных веществ, т.к., например, при снижении кровотока в почках или недостаточности механизмов всасывания лекарств возможно снижение объёма распределения и клиренса лекарственного вещества, а период полувыведения может не измениться. В таком случае ориентация только на этот показатель может привести к передозировке препарата.
Основная цель фармакокинетических исследований – это количественный анализ и описание процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ из организма. Использование указанных данных о препарате, зная его метаболический и экскреторный клиренс, врач может обеспечить оптимальное дозирование лекарственного вещества каждому больному. Подбор самого препарата определяется, прежде всего, его механизмом действия (специфичность эффекта) и токсичностью (безопасность использования), что будет рассмотрено в разделе, посвящённом фармакодинамике лекарственных средств.
Клиренс – показатель коэффициента или скорости очищения биологических жидкостей, тканей организма от веществ, перерождаемых в процессе биотрансформации, уровня перераспределения и выведения из организма человека. Таким образом, почечный клиренс – нормативный показатель, характеризующий выделительную функцию почек. Различается клиренс мочевины, креатинина, инулина, цистатина C.
Механизмы выделения почек и их характерные особенности
- Фильтрация. Определяется кровотоком, способностью органов поддерживать функции фильтрации. Большинство препаратов имеет низкий показатель молекулярной массы, поэтому обладает высокой степенью фильтрации от плазмы в клубочках. Нормативный показатель инсулина СКФ 125-130 мл/мин.
- Активная секреция. Канальцы почек оснащены двумя системами, выделяющими препараты: для органических кислот и органических оснований. Обе системы работают методом активной транспортировки против градиента концентрации. Определение показателя базируется на выявлении максимальной скорости секреции и общим объемом мочи. Нормативный показатель фильтрации и полной секреции соответствует почечному клиренсу плазменного типа (650 л/мин).
- Реабсорбция. Процесс продолжается по всему почечному каналу и зависит от полярности лекарственных средств. Реабсорбции подвержены неполярные и липофильные медикаменты, показатель определяется первичной величиной pH и ионизацией средств. Стандартное значение 130-650 мл/мин, предполагается наличие фильтрации, выделения и частичной повторной реабсорбции лекарственных средств.
На почечный клиренс влияет масса факторов:
- употребление нескольких лекарственных препаратов;
- почечная недостаточность;
- высокий уровень содержания лекарственных соединений в крови;
- гломерулонефрит – воспаление почечных клубочков, отвечающих за фильтрацию и абсорбцию лекарственных средств;
- снижение уровня содержания сывороточного белка, связывающего медикаментозные препараты;
- увеличение уровня свободной фракции средств лекарственного свойства в плазме;
- скорость почечного кровотока;
- объем выделяемой мочи;
- показатель максимальной скорости работы секреторных функций.
Зависимость уровня выделительной особенности от физико-химических показателей медикаментов
Разделяется несколько признаков зависимости:
- Общие:
- полярные – не реабсорбируются;
- неполярные – реабсорбируются;
- ионные – секретируются;
- неионные – не подвергаются секреторной функции.
При исследовании выделяются следующие характеристики клиренса:
- Вещества неполярного неионогенного типа подвержены фильтрации в несвязанных формах, подвержены реабсорбции, не секретируются. Уровень выделения медикаментов показывается в низкой градации и определяется объемом выделяемой мочи, несвязанной фракцией лекарства в крови.
- Полярные вещества неионогенного типа подвержены фильтрации только в несвязанной форме, не подвергаются реабсорбции, секретированию. Уровень клиренса определяется динамикой протекания гломерулярной фильтрации.
- Неполярные в неионной форме ионизированные в моче вещества активно подвергаются фильтрации, реабсорбции, секреции. Норматив клиренса определяется несвязанной в крови фракцией лекарственных препаратов, той же фракцией ионизированной в моче и общим объемом урины.
- Вещества полярные неионизированного вида ионизированные в урине фильтруются, не реабсорбируются, активно секретируются. Клиренс почек выявляется по скорости гломерулярной фильтрации, почечного кровотока и показателем скорости секреции по максимальным данным.
Изменение почечного клиренса лекарственных средств: что влияет?
Что касается факторов, оказывающих воздействие на почечный клиренс, то их несколько:
- Скорость взаимодействия почечной секреции, трансформации средств биохимического типа, ферментативные индукционные явления;
- Патологии почек: деструкция кровотока, поражения острого, хронического порядка, длительные динамические заболевания органов;
- Заболевания почек: циррозы первичного/алкогольного типа, гепатиты, гепатомы;
- Патологии ЖКТ, эндокринной системы;
- Отсутствие в организме ферментов ацетилирования, индивидуальная непереносимость препаратов.
Клиренс – очень важный параметр, обязательный для выяснения при любых почечных патологиях. Он необходим для подбора правильного лечения, обеспечения лучшего терапевтического эффекта и минимизации побочных воздействий лекарственных препаратов.
Важно! Обычно измерения включены в большинство стандартных биохимических анализов, однако иногда для пациентов с больными почками назначается отдельный анализ определяющий клиренс креатинина, для чего нужна суточная порция мочи и плазмы.
Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени:
Поскольку за элиминацию лекарственных веществ отвечают в основном почки и печень , для ее количественной характеристики можно использовать такой показатель, как клиренс. Так, независимо от того, какими механизмами выводится то или иное вещество почками (фильтрация, секреция, реабсорбция), в целом о почечной экскреции этого вещества можно судить по тому, насколько снижается его сывороточная концентрация при прохождении через почки. Количественным показателем степени удаления вещества из крови служит коэффициент экстракции Е (для процессов, подчиняющихся кинетике первого порядка, он постоянен):
Е = (Ca-Cv) / Ca,
где Са - сывороточная концентрация вещества в артериальной крови,
Cv - сывороточная концентрация вещества в венозной крови.
Если кровь при прохождении через почки полностью очищается от данного вещества, то Е = 1.
Почечный клиренс Clпоч равен:
где Q - почечный плазмоток,
Е - коэффициент экстракции.
Специальные клиренс-тесты используются преимущественно для распознавания нарушения функций почек и печени. Гиперлипидемия IV типа: кинетические исследования
Почечный клиренс - это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U - концентрация ЛС в мл мочи, V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы.
Механизмы почечного клиренса и их характеристика:
1. Фильтрация : ЛС, выделяемое Только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ (125-130 мл/мин)
Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью почек.
Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от плазмы в клубочке.
2. Активная секреция : ЛС, выделяемое Фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин)
Почечный каналец содержит две транспортных системы , которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.
Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи
3. Реабсорбция : значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС Фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется
Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС, реабсорбируются неполярные, липофильные.
Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС
Ряд таких показателей как Возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс:
А) почечная недостаточность ® уменьшение клиренса ЛС® высокий уровень ЛС в крови
Б) гломерулонефрит ® потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС ® увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме
Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.
Факторы, влияющие на почечный Cl :
А) гломерулярная фильтрация
Б) скорость почечного кровотока
В) максимальная скорость секреции
Г) объём мочи
Д) фракция несвязанная в крови
Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:
Общие закономерности: 1) полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются 2) ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются.
I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются
Почечный клиренс мал и определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) объемом мочи
II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются
Почечный клиренс высокий, определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) скоростью гломерулярной фильтрации
III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются
Почечный клиренс определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) фракцией ЛС, ионизированной в моче в) объемом мочи
IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются
Почечный клиренс определяется: а) почечным кровотоком и скоростью гломерулярной фильтрации б) максимальной скоростью секреции
Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.
Механизмы печеночного клиренса:
1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т. д.
Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества ® полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.
2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)
Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).
Детерминанты печеночного клиренса:
А) Скорость кровотока в печени
Б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений
В) Km – константа Михаэлиса
Г) Несвязанная с белком фракция
Ограничения печеночного клиренса:
1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени
2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов
3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен
Энтерогепатический цикл ЛС - Ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном количестве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экскрементами, а частично - Повторно всасывается в кровь , вновь попадает в печень и выводится в кишечник.
Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена Болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.
Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ.
1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции
2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний
3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы
4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов
5. Индивидуальная непереносимость {отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина}
Почечный клиренс какого-либо вещества В равен отношению скорости выделения этого вещества с мочой к его концентрации в плазме крови:
С в = ---------- (мл/мин), (1)
где Св - клиренс, Мв и Пв - содержание в моче (М) и плазме (П) крови соответственно, V - объем мочи, образующейся за 1 мин.
Путем простого преобразования уравнения (1) получаем Св х Пв = Мв х V (количество вещества/время) (2)
Отсюда видно, что формула для расчета клиренса выведена на основании уравнивания количества вещества, удаляемого из плазмы крови за единицу времени (Св. Пв) , и количества вещества, выделяемого за это же время мочой (Мв. V). Иными словами, почечный клиренс отражает скорость очищения плазмы от того или иного вещества. Этот показатель измеряется в мл/мин, и поэтому его можно рассматривать как "объемную скорость очищения" плазмы от определенного вещества.
Таким образом, клиренс какого-либо вещества количественно равен объему плазмы, полностью очищающему от этого вещества почками за 1 мин.
Такое определение довольно удобно для описания уравнения (1), однако оно точно отражает фактическое положение вещей лишь в двух случаях. Дело в том, что обычно не происходит полного очищения какой-либо части почечного кровотока; напротив, происходит частичное очищение всей проходящей через почки крови. В то же время существуют два вещества, от которых определенный объем плазмы действительно полностью очищается. Эти два исключения имеют особое значение для гипотезы мочеобразования и служат основой для общей оценки функции почек.
1. Клиренс инулина соответствует скорости клубочковой фильтрации, т.е. части общего почечного плазмотока, фильтруемой в мочевыводящие канальцы.
2. Клиренс парааминогиппуровой кислоты (ПАГ) почти достигает максимально возможного значения, т.е. практически равен величине общего почечного плазмотока.
Гомеостатические функции почек
Почки участвуют в регуляции:
1.Объема крови и других жидкостей внутренней среды.
2.Постоянства осмотического давления крови, плазмы, лимфы и других жидкостей тела.
3. Ионного состава жидкостей внутренней среды и ионного баланса организма (Na + , К + , Cl _ , Р _ , Ca +).
4. В поддержании кислотно-щелочного равновесия.
5. Экскреции избытка органических веществ, поступающих с пищей, или образовавшихся в ходе метаболизма (глюкоза, аминокислоты).
6. Экскрекции конечных продуктов азотистого обмена и чужеродных веществ.
7. В поддержании артериального давления (ренин-ангиотензин-альдостероновая система).
8. Секреции ферментов и физиологически активных веществ (ренин, брадикинин простагландины, урокиназа, витамин Д 3).
9. Участвуют в регуляции эритропоэза (эритропоэтин).
10 В почках синтезируется - урокиназа, которая участвует в фибринолизе.
Таким образом - почки являются органом участвующими в обеспечении постоянства основных физико-химических констант крови и других жидкостей внутренней среды организма, циркуляторного гомеостаза, регуляции обмена различных органических веществ.
Загрузка...