Аллергические реакции Под аллергическими реакциями в клинической практике понимают проявления, в основе возникновения которых лежит иммунологический конфликт. В диагностике аллергических реакций важно выявить аллерген, его причинную связь с клиническими

Глава 3 АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ Крапивница Крапивница – аллергическая реакция замедленного типа, сопровождающаяся кожными проявлениями. Причинами бывают укусы насекомых (пчел, ос и др.), употребление ряда лекарственных препаратов (антибиотики, вакцины, новокаин) и

Глава 11. Аллергические реакции К сожалению, все вышеперечисленные виды отравлений несут угрозу всему организму не только как поражающие желудочно-кишечный тракт, печень, почки, нервную систему, - иногда они вызывают и аллергическую реакцию всего организма, которая

В развитии аллергических реакций как немедленного, так и замедленного типа можно выделить следующие стадии (А. Д. Адо):

• 1) стадия иммунных реакций;
• 2) стадия патохимических нарушений;
• 3) стадия патофизиологических нарушений.

Стадия иммунных реакций

Стадия иммунных реакций характеризуется накоплением в организме специфических для данного аллергена антител. Начальные этапы развития аллергической реактивности во многом напоминают процесс развития иммунитета (отсюда и название «стадия иммунных реакций»), а именно - аллерген фиксируется в клетках ретикулоэндотелиальной системы и вызывает плазматизацию лимфоидных клеток. В последних начинается образование антител. Аллергические антитела, как и иммунные, обладают высокой степенью специфичности, т. е. соединяются только с тем аллергеном, который вызвал их образование. Аллергические антитела обнаруживаются в глобулиновых фракциях сывороточных белков. Место и механизм образования аллергических антител не отличаются принципиально от таковых для иммунных антител. Появление в организме специфических аллергических антител и определяет состояние сенсибилизации, т. е. появление повышенной чувствительности к какому-то аллерген у (от лат. sensibilis - чувствительный). Различают сенсибилизацию активную и пассивную .

Активная сенсибилизация возникает при введении аллергена в организм животного парентеральным путем (внутримышечно, подкожно, в подушечки лапок, в брюшную полость, в спинномозговую жидкость, ингаляционным путем и т. д.). Для сенсибилизации достаточно очень небольшого количества аллергена - порядка сотых и тысячных долей грамма (рис. 14). Состояние повышенной чувствительности возникает не сразу после инъекции аллергена, а через 10-14 дней, сохраняется у животных в течение 2 месяцев и больше, а затем постепенно исчезает. У человека сенсибилизация может сохраняться в течение многих месяцев и лет.

В процессе сенсибилизации усиливается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, начинается плазматизация лимфоидных клеток и выработка в них антител.

С первых же дней сенсибилизации в стволах соматических и вегетативных нервов наблюдается увеличение возбудимости, функциональной подвижности по Н. Е. Введенскому, укорочение хронаксии. Рецепторы внутренних органов и кровеносных сосудов претерпевают фазные изменения, возбудимость их вначале повышается, а в дальнейшем угнетается.

Пассивная сенсибилизация возникает при введении здоровому животному сыворотки другого активно сенсибилизированного животного (для морской свинки 5-10 мл, для кролика 15-20 мл). Состояние повышенной чувствительности возникает через 18-24 часа после введения сыворотки. Это время необходимо для того, чтобы антитела, содержавшиеся в чужеродной сыворотке, успели фиксироваться в тканях организма.

Пассивно сенсибилизировать можно и изолированные из организма органы (кишечник, матка, легкие и др.), помещая их в среду с антителами; введение готовых антител в кожу вызывает ее локальную пассивную сенсибилизацию.

Свойства аллергических антител

Аллергические антитела представляют собой видоизмененные глобулины крови. Важнейшими биологическими свойствами их являются:

• а) иммунологическая специфичность , т. е. способность соединяться именно с тем аллергеном, который вызвал выработку этих антител;
• б) способность после соединения с аллергеном вызывать те или иные аллергические реакции .

Все аллергические антитела можно разделить на две группы:

• 1) фиксированные (или клеточные) антитела , тесно связанные с клетками и участвующие в аллергических реакциях замедленного типа;
• 2) свободные (или циркулирующие) антитела , обнаруживаемые в крови и других биологических жидкостях организма и обусловливающие немедленные аллергические реакции.

Циркулирующие антитела разделяются на преципитирующие и непреципитирующие . К последним относятся так называемые реагины, блокирующие антитела, и некоторые другие.

Преципитирующие антитела (IgG) обнаруживаются в крови при сывороточной болезни человека, анафилактическом шоке человека и животных, аллергическом воспалении у кроликов (феномен Артюса), аллергических реакциях к яичному белку, лошадиной перхоти и некоторых других аллергических реакциях. Преципитины термостабильны.

Реагины, или кожно - сенсибилизирующие антитела IgE появляются в сыворотке крови больных поллинозом или атонической бронхиальной астмой. Реагины не обнаруживаются с помощью обычных серологических реакций в пробирке (преципитации, связывания комплемента и др.), но могут пассивно сенсибилизировать кожу здорового человека и были названы поэтому кожно-сенсибилизирующими антителами. Наиболее достоверным способом обнаружения реагинов является реакция Прауснитц-Кюстнера (реакция пассивной сенсибилизации кожи). Сыворотка аллергического больного в объеме 0,05-0,1 мл вводится при этом внутрикожно здоровому человеку. Через сутки в это же место вводят специально подобранную дозу аллергена. В случае положительной реакции возникают гиперемия, отечность, зуд (рис. 14).

Реагины термолабильны, их активность значительно уменьшается после нагревания сыворотки до 56° в течение 2-4 часов. Важнейшим биологическим свойством реагинов является их «биспецифичность», т. е. способность соединяться, с одной стороны, с клеткой чувствительного животного, с другой,- с антигеном. Именно благодаря фиксации на клетках и проявляется повреждающая способность реагинов.

Фиксированные, или клеточные, антитела участвуют в механизме замедленной аллергии. На основании того, что замедленную аллергию можно передать другому животному или человеку только с помощью клеток (лимфоцитов) сенсибилизированного организма, было сделано заключение, что антитело, обусловливающее аллергию замедленного типа, должно содержаться в клетках. Иногда его называют «фактор переноса» сенсибилизации. Этот фактор освобождается из сенсибилизированной клетки (лимфоциты и другие клетки) и через жидкие тканевые среды попадает в другие клетки. Воздействуя на них, он вызывает в них состояние сенсибилизации, вновь освобождается из них и сенсибилизирует следующие клетки. Таким путем малое количество аллергена может сенсибилизировать большое количество клеток. Природа фактора переноса точно не известна. Известны лишь некоторые его свойства; у людей он устойчив к действию РНК-азы, ДНК-азы, трипсина, способен переходить через диализирующую мембрану, имеет молекулярный вес около 10 000.

Стадия патохимических изменений

Если в сенсибилизированный (т. е. содержащий аллергические антитела) организм повторно внедряется специфический аллерген, то между антителами и аллергеном возникает физико-химическая реакция и образуется макромолекулярный комплекс аллерген-антитело. Фиксируясь в тканях, этот комплекс вызывает ряд изменений обмена веществ. Прежде всего изменяется количество поглощенного тканями кислорода, оно носит фазный характер (сначала увеличение, затем уменьшение).

Под влиянием комплекса аллерген-антитело происходит активация тканевых и клеточных протеолитических и липолитических ферментов, что приводит к нарушению функций соответствующих клеток. Например, следствием повреждения тучных клеток соединительной ткани, лейкоцитов крови (особенно базофилов и нейтрофилов) является освобождение из них гистамина, серотонина и некоторых других биологически активных субстанций.

Гистамин . В организме человека и животных гистамин содержится в тучных клетках соединительной ткани, базофилах крови, в меньшей степени - в нейтрофильных лейкоцитах, тромбоцитах, в гладких и поперечнополосатых мышцах, клетках печени, эпителии желудочно-кишечного тракта и др.

Участие гистамина в механизме аллергии выражается в том, что он вызывает спазм гладких мышц (например, бронхиол, матки, кишечника и пр.) и повышает проницаемость кровеносных капилляров, обусловливая отеки, крапивницу, петехии и др. Кроме того, гистамин повышает гидрофильность волокон рыхлой соединительной ткани, способствуя связыванию воды в тканях и возникновению обширных отеков типа отека Квинке (рис. 15).

Гистамин участвует в механизмах таких аллергических реакций у человека, как зуд, крапивница, кратковременные гипотепзии. Гипотензивные реакции типа коллапсов (или шока) обусловливаются скорее всего участием кининов (брадикинин), а стойкий бронхоспазм (при бронхиальной астме) - действием на бронхиальное дерево так называемой медленно реагирующей субстанции.

Медленно реагирующая субстанция аллергии (МРС-А) . Представляет собой вещество, по химической структуре близкое к нейраминовой кислоте или глюкозидам этих кислот. Вещество это вызывает медленное сокращение гладкомышечных органов в противоположность быстрому сокращению, обусловленному гистамином. МРС-А вызывает спазм бронхиол человека, ее активность не подавляется антигистаминными веществами и протеолитическими ферментами. Местом образования МРС-А при аллергических реакциях являются тучные клетки соединительной ткани. Предполагается, что эта субстанция имеет большое значение в возникновении бронхоспазма при бронхиальной астме у человека.

Серотонин (5-окситриптамин) - содержится почти во всех тканях организма, но особенно много его в тучных клетках соединительной ткани, клетках селезенки, тромбоцитах, аргентофильных и энтерохромаффинных клетках желудка, поджелудочной железе, в некоторых нервных клетках, особенно в гипоталамусе.

Сведения об участии серотонина в аллергических реакциях довольно противоречивы. В опытах на животных обнаружено, что у морских свинок, кошек, крыс он вызывает бронхоспазм. У крыс и мышей серотонин освобождается из тучных клеток под влиянием яичного белка, декстрана и некоторых других веществ. Возникает резкий отек мордочки, яичек, лапок (анафилактоидная реакция).

В аллергических реакциях человека серотонин существенного значения не имеет.

Брадикинин - полипептид, состоящий из 9 левовращающих аминокислот (аргинил-пролил-пролил-глицил-фенилаланил-серил-пролил-фенилаланил-аргинин). Он образуется из альфа-2-глобулина крови под воздействием протеолитических ферментов. При анафилактическом шоке протеолитические ферменты активируются в результате воздействия комплекса аллерген-антитело на клеточные протеазы, такие как каллидин, калликреин.

Брадикинин участвует в патогенезе анафилактического шока у человека и животных: расширяет кровеносные капилляры, повышает их проницаемость, понижает тонус артериол и вызывает гипотензию.

Гепарин - кислый мукополисахарид, содержится много в гранулах тучных клеток. Освобождение гепарина из тучных клеток и поступление его в кровь наблюдается у собак при анафилактическом и пептонном шоке, а также при инъекциях в кровь веществ, вызывающих освобождение гистамина. При этом у собак замедляется свертывание крови. У других животных (кролики, морские свинки, крысы) свертывание крови не меняется. Участие гепарина в аллергических реакциях человека изучено мало.

Ацетилхолин - в свободном и связанном с белками тканей состоянии содержится почти во всех органах. Он участвует в механизме аллергических реакций преимущественно тех органов и тканей, где холинергические реакции принимают непосредственное участие в нормальных физиологических процессах (например, синаптические связи вегетативной и центральной нервной системы, иннервация сердца, кишечника и др.). В процессе сенсибилизации изменяется активность холинэстеразы тканей и крови, и при разрешающем введении аллергена усиливается освобождение из тканей ацетилхолина.

Стадия патофизиологических изменений

Патофизиологическая стадия аллергических реакций представляет собой конечное выражение тех иммунных и патохимических процессов, которые имели место после внедрения в сенсибилизированный организм специфического аллергена. Она складывается из реакции поврежденных аллергеном клеток, тканей, органов и организма в целом.

Аллергическое повреждение отдельных клеток хорошо изучено на примере эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов крови, клеток соединительной ткани - гистиоцитов, тучных клеток и др. Повреждение распространяется и на нервные и гладкомышечные клетки, сердечную мышцу и др.

Ответная реакция каждой из повреждаемых клеток определяется ее физиологическими особенностями. Так, в нервной клетке возникает электрический потенциал повреждения, в миофибриллах гладких мышц - контрактура; эритроциты подвергаются гемолизу. Повреждение лейкоцитов выражается в перераспределении в протоплазме гликогена, в лизисе. Зернистые клетки разбухают и выбрасывают свои гранулы - происходит дегрануляция клеток. Последний процесс особенно резко выражен в базофилах крови и тучных клетках рыхлой соединительной ткани, гранулы которых особенно богаты различными биологически активными веществами, являющимися медиаторами аллергических реакций (рис. 16).

Аллергическое повреждение тканей и органов возникает как результат поражения клеток, составляющих эту ткань, с одной стороны, и как результат нарушения нервной и гуморальной регуляции функций этих органов,- с другой. Так, контрактура гладких мышц мелких бронхов дает бронхоспазм и уменьшение просвета воздухоносных путей. Однако в сложном механизме расстройства акта дыхания при бронхиальной астме (возникновении экспираторной одышки) участвуют и изменение возбудимости дыхательного центра и чувствительных нервных окончаний блуждающего нерва, в стенках альвеол (нарушение рефлекса Геринга-Брейера), и интенсивная секреция слизи, закупоривающей просвет бронхиол, и расширение капилляров, оплетающих альвеолы, и повышение проницаемости стенок капилляров.

Расширение кровеносных сосудов и повышение проницаемости капилляров, приводящее к пропотеванию жидкой части крови в ткани и обусловливающее возникновение крапивницы, отека Квинке, зависит как от действия на сосуды медиаторов аллергии (гистамин, серотонин), так ж от расстройства периферической и центральной регуляций сосудистого тонуса. Общим выражением патофизиологической фазы аллергических реакций является реакция организма в целом, те или иные аллергические заболевания или аллергические синдромы.

(Лекция № VIII) Часть 2.

1. Иммунокомплексный тип повреждения.

2. Аллергические реакции замедленного типа.

3. Диагностика аллергических реакций немедленного типа.

4. Диагностика аллергических реакций замедленного типа.

5. Лечение аллергических реакций.

Повреждение иммунными комплексами (АГ + АТ) - III тип - (синонимы - иммунокомплексный, тип Артюса). На АГ, имеющий растворимую форму, в организме образуется АТ G и M - классов (преципитирующие) способные in vitro образовывать преципитат при соединении с АГ. В организме постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплекса АГ+АТ, т.к. в организм постоянно попадают какие-то АГ из-вне или образуются эндогенно, но эти реакции являются выражением защитной или гомеостатической функции иммунитета и не сопровождаются повреждением. Однако при определенных условиях комплекс АГ+АТ может вызвать повреждение и развитие заболевания через активацию комплемента, освобождение лизосомальных ферментов, генерацию супероксидного радикала и активацию калликреин-кининовой системы.

В образовании иммунных комплексов участвует множество экзо- и эндогенных антигенов и аллергенов: антибиотики, сульфаниламиды, антитоксические сыворотки, гомологичные гамма-глобулины, пищевые продукты, ингаляционные аллергены, бактерии и вирусы. Образование иммунного комплекса зависит от места поступления или образования АГ. Повреждающее действие оказывают обычно комплексы, образованные в небольшом избытке антигена с молекулярной массой 900000 - 1 млн дальтон.

Патохимическая стадия . Под влиянием комплекса и в процессе его удаления образуется ряд медиаторов для фагоцитоза и переваривания комплекса: это комплемент, лизосомальные ферменты (кислая фосфатаза, рибонуклеаза, катепсины, коллагеназа, эластаза); кинины, вызывающие спазм гладких мышц бронхов, расширение сосудов, хемотаксис лейкоцитов, болевой эффект, повышение проницаемости микроциркуляторного русла. Так же может происходить активация фактора Хагемана (XII) и (или) плазминовой системы и выделение гистамина, серотонина, тромбоцитактивирующего фактора, вызывающего агрегацию тромбоцитов на эндотелии и выделение из тромбоцитов гистамина и серотонина.

Патофизиологическая стадия : циркулирующие иммунные комплексы откладываются всего в сосудах клу- бочков почек и вызывают различные виды гломерулонефритов, в легких - альвеолиты, в коже - дерматиты. В выраженных случаях воспаление может принимать альтеративный характер с некрозом тканей, частичного или полного тромбоза, геморрагии. Вначале в очаге преобладают нейтрофилы, активно фагоцитирующие иммунные комплексы, выделяя при этом лизосомальные ферменты и факторы повышения проницаемости и хемотаксиса для макрофагов. Макрофаги накапливаются в очаге воспаления и фагоцитируют разрушенные клетки, очищая участок поражения. Воспаление завершается пролиферацией клеточных элементов.

Третий тип иммунного повреждения является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, ряда аутоиммунных заболеваний (красная волчанка, ревматоидный артрит). При значительной активации комплемента может развиваться системная анафилаксия в виде анафилактического шока.

Сывороточная болезнь - аллергическое заболевание немедленного типа, вызываемое введением гетерологичных или гомологичных сывороток или сывороточных препаратов и характеризуется преимущественным воспалительным повреждением сосудов и соединительной ткани, которое развивается через 7-12 дней после введения чужеродной сыворотки.

В ответ на введение АГ в организме образуются различные классы АТ, в основном, преципитирующие. Образуются иммунные комплексы, которые подвергаются фагоцитозу, как при обычной иммунной реакции. Но в силу определенных условий (определенная величина комплекса аллерген/АТ, небольшой избыток аллергена, и другие факторы), этот комплекс откладывается в сосудистой стенке, повышается ее проницаемость, активируется комплемент, выделяются медиаторы. Симптомы сывороточной болезни развиваются через 6-8-12 дней: начинается повышение температуры тела, появляются папуло-везикулярные высыпания на коже (крапивница) вплоть до геморрагических, чаще на месте введения АГ. Сыпь сопровождается сильным зудом, расстройством гемодинамики. Иммунные комплексы чаще откладываются в клубочках почек (гломерулонефрит) с набуханием и пролиферацией эндотелиоцитов и мезангиоцитов и сужением или облитерацией просвета клубочковых капилляров. Нередко увеличение селезенки, поражение сердца (от приступов стенокардии до ИМ), легких (эмфизема, острый отек). В крови - лейкопения с относительным лимфоцитозом, иногда тромбоцитопения, глипогликемия. Лечение зависит от формы заболевания: при тяжелом течении в виде анафилактического шока требуется неотложная помощь, назначают стероидные гормоны, антигистаминные препараты, при отеках - мочегонные и т.д.

Характеристика ГЗТ - Т-тип аллергического ответа (аутоиммунные заболевания, реакции туберкулинового типа и контактный дерматит). Стадии те же.

В иммунологическую стадию за 10-12 дней накапливается клон сенсибилизированных Т-лимфоцитов, в клеточную мембрану которых встроены структуры, выполняющие роль АТ, способных соединяться с соответствующим аллергеном. Лимфоцитам не нужно фиксироваться, они и есть хранилище медиаторов аллергии. При повторной аппликации аллергена Т-лимфоциты диффундируют из кровотока к месту апликации и соединяются с аллергеном. Под действием комплекса иммуно-аллерго-рецептор+аллерген лимфоциты раздражаются (патохимическая стадия ) и выбрасывают медиаторы ГЗТ:

1) фактор кожной реактивности,

2) фактор бласттрансформации лимфоцитов,

3) фактор переноса,

4) фактор хемотаксиса,

5) фактор торможения миграции макрофагов (MIF),

6) лимфотоксин,

7) интерферон,

8) фактор, стимулирующий образование макрофагами эндогенных пирогенов,

9) митогенные факторы.

Клинически 3-я стадия - очаг аллергического эксудативного воспаления плотной консистенции. Ведущее место среди ГЗТ - аутоиммунные заболевания.

Патогенез аутоиммунных заболеваний на эндоаллергены:

Выделяют три возможных варианта:

1) образование аутоАТ на первичные аллергены, поступающие в кровь при повреждении соответствующего органа (т.к. внутриутробно при формирования иммунной системы они не контактировали с лимфоцитами, были изолированы гисто-гематическими барьерами или развились после рождения),

2) выработка сенсибилизированных лимфоцитов против чужеродной флоры, имеющей общие специфические АГ детерминанты с тканями человека (стрептококк группы А и ткань сердца и почек, кишечная палочка и ткань толстого кишечника, гликопротеиды тимофеевки и гликопротеиды ВДП),

3) снятие тормозного влияния Т-супрессоров растормаживание супрессированных клонов против собственных тканей, компонентов ядра клеток, вызывает генерализованное воспаление соединительной ткани - коллагенозы.

Диагностика аллергических заболеваний - поиск специфического аллергена, основана на серологических и клеточных реакциях на основании имеющихся у аллергика АТ или лимфоцитов.

Для выявления реагинового типа сенсибилизации:

1) радиоаллергосорбентный тест (RAST),

2) радиоиммуносорбентный тест (RIST),

3) прямой кожный тест,

4) реакция Праустница-Кюстнера,

5) тест Шелли.

Для выявления цитотоксического типа :

а) различные варианты метода иммунофлюоресценции,

б) Тест Кумбса,

в) реакция Штеффена,

г) радиоиммунологический метод.

Для выявления иммунокомплексного типа :

а) различные методы определения циркулирующих иммунных комплексов,

б) определение ревматоидного комплекса,

в) различные способы определения преципитирующих антител.

Диагностика ГЗТ - выявление эффектов медиаторов:

2) реакция бласттрансформации,

3) реакция торможения миграции макрофагов,

4) лимфотаксический эффект.

Лечение аллергии - специфическое :

1. Этиотропное - предупреждение, прекращение и элиминация аллергена: при лекарств, пищевой, при поллинозах, бытовых аллергенах.

Специфическое для ГНТ - гипосенсибилизация (дробное, непрерывное длительное введение аллергена больному в возрастающих дозах).

Патогенетическая терапия - выявить ведущий тип аллергической реакции и оказать блокирующее действие на развитие каждой стадии.

В иммунологическую стадию применяют левамизол и гормоны тимуса, которые регулируют иммунный ответ.

В патохимическую стадию: при реагиновом типе блокада высвобождение медиаторов из тучных клеток: интал, кетотифен , антигистаминные препараты, гистаглобулин (гистаминопексия), антисеротонинные препараты.

При цитотоксическом и иммунокомплексном типах антиферментные препараты, ингибирующие активность протеолитических ферментов и тем самым блокирующие системы комплемента и калликреин и др.

В патофихиологическую стадию лечение зависит от типа аллергии.

2. Десенсибилизация - срочное снятие сенсибилизации с целью профилактики анафилактического шока.

Три вида:

1) естественная - после перенесенного анафилактического шока (на 2 недели),

2) неспецифическая - введение аллергена под защитой наркоза и антигистаминных препаратов,

3) специфическая по Безредко А.М. (повторные дробные дозы через 30 мин 2-3 раза). Первые малые дозы связывают основную массу АТ, проигрывая минимальную реакцию, а затем основная доза препарата.

3. Неспецифическое - симптоматическое: бронхолитики, антигистаминные препараты, противовоспалительные гормоны, антикоагулянты при 3 типе иммунного повреждения.