Химиотерапия при раке мочевого пузыря - один из наиболее распространенных способов воздействия на опухоль с целью приостановления ее роста, закрепления успешного результата операции и снижения риска рецидивов. Она применяется как дополнительная мера после операции в комплексе с лучевой терапией. Химиотерапия оказывает разрушающее воздействие на быстро делящиеся раковые клетки. Благодаря уровню израильской медицины, квалификации специалистов , с которыми сотрудничает наш центр , и применению современных препаратов возможно таргетное, точечное, воздействие на очаг заболевания без поражения здоровых тканей.

“Основная ее задача - снизить риски рецидива патологии. Без назначения местной химиотерапии эти показатели колеблются в районе 70%, с учетом применения методики снижаются до 20-30% ”, - отмечает медицинский консультант D.R.A Medical Элла Сушина.

Желаете получить бесплатную консультацию о процедуре внутрипузырной химиотерапии мочевого пузыря - отправьте нам заявку
или обратитесь по телефону +972-77-4450-480 или +8-800-707-6168 (для жителей России бесплатно).

Внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря

Введение препаратов при химиотерапии рака мочевого пузыря проводится четырьмя способами: системным, внутриартериальным, эндолимфатическим и внутрипузырным. В отличие от первых трех, подразумевающих внутривенное поступление препаратов в лимфатическую систему, при внутрипузырной химиотерапии лекарство вводится непосредственно в больной орган. Такая методика имеет минимум побочных эффектов и переносится легче остальных видов химии.

Применяется точечная химиотерапия преимущественно при поверхностном раке мочевого пузыря на 0 и 1 стадиях опухоли без метастаз после трансуретальной резекции простаты и мочевого пузыря. В более поздних стадиях патологии наибольшую эффективность показывает системная химиотерапия.
Точечная (перфузионная) химиотерапия при раке мочевого пузыря применяется по двум схемам:

• Однократно - непосредственно после оперативного вмешательства
• Адъювантно - противоопухолевые препараты вводятся курсами на протяжении года

Читайте также:
Цель - рак. Таргетная терапия при лечении рака в Израиле
HIFU-терапия для лечения рака в Израиле - шаг навстречу будущему
Биотерапия при лечении рака в Израиле - эффективно и безопасно

Как проходит процедура внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря?

Лекарство вводится напрямую в мочевой пузырь при помощи катетера, затем он удаляется, вещество остается в органе на два часа и выводится естественным путем при мочеиспускании. Таким образом цитостатик практически не попадает в кровь. В отдельных случаях катетер оставляют для удержания лекарства в полости мочевого пузыря. Количество повторений процедуры и ее длительность назначается исходя из индивидуальных показателей и может продлеваться на период до 12 месяцев.

Перед началом местной химиотерапии при раке мочевого пузыря врач предупреждает пациента об ограничении количества потребляемой жидкости и диуретиков, поскольку эти два фактора способствуют снижению концентрации препарата.
Подобная методика лечения рака в Израиле химиотерапией считается мягкой и наиболее безопасной, несмотря на то что все цитостатики и цитотоксины имеют ряд побочных эффектов. При внутрипузырной терапии токсичное влияние на здоровые органы и ткани минимально, однако возможны регулярные проявления цистита. В этом случае пациенту назначаются препараты, облегчающие состояние. В отличие от внутривенной химии, внутрипузырная исключает тошноту, рвоту, выпадение волос.

“В восстановительный период важно придерживаться предписаний врача в отношении количества потребляемой жидкости, питания и образа жизни, от этого напрямую зависит скорость выздоровления ”, - рекомендует наш медицинский консультант Элла.

Курс химиотерапии при раке мочевого пузыря часто дополняется «Синерго» - новейшей методикой гипертермии, или нагревания атипичных клеток при помощи микроволн. Процедура также проводится малоинвазивно при помощи катетера и компьютера, поддерживающего нужную температуру в клетках.

Цена на лечение рака мочевого пузыря с D.R.A Medical

Наш центр специализируется именно на лечении онкологических патологий разного уровня, диагностика рака и все процедуры проводятся на новейшем оборудовании ведущими специалистами страны. Протоколы химиотерапии составляются на основе всесторонне проведенной диагностики и индивидуально подобранных препаратов. Стоимость лечения рака в Израиле посредством точечной химиотерапии рассчитывается в зависимости от схемы терапии, стадии заболевания и общего состояния.

Человеческий организм – разумный и достаточно сбалансированный механизм.

Среди всех известных науке инфекционных заболеваний, инфекционному мононуклеозу отводится особое место...

О заболевании, которое официальная медицина называет «стенокардией», миру известно уже достаточно давно.

Свинкой (научное название – эпидемический паротит) называют инфекционное заболевание...

Печеночная колика является типичным проявлением желчнокаменной болезни.

Отек головного мозга – это последствия чрезмерных нагрузок организма.

В мире не существует людей, которые ни разу не болели ОРВИ (острые респираторные вирусные заболевания)...

Здоровый организм человека способен усвоить столько солей, получаемых с водой и едой...

Бурсит коленного сустава является широко распространённым заболеванием среди спортсменов...

Внутрипузырная химиотерапия после ТУР поверхностного рака мочевого пузыря

Проведен анализ результатов лечения 77 пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, подвергнутых ТУР и внутрипузырной химиотерапии. Рецидив опухоли определен после проведения внутрипузырной химиотерапии у 10,4% больных при временном диапазоне его возникновения в среднем 23,1 месяца. В 6,5% случаев отмечена прогрессия опухоли.

Выявлено, что применение немедленной (в течение 6 часов) внутрипузырной химиотерапии после ТУР немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря ведет к значительному снижению количества рецидивов и риска прогрессии опухоли мочевого пузыря, а использование для внутрипузырной химиотерапии цисплатина наряду с митомицином обеспечивает лучшие результаты в сравнении с доксорубицином.

Рис. 1. Стадия опухоли

Рис. 2. Дифференцировка опухоли

Рис. 3. Размеры опухоли

Рис. 4. Количество опухолей

Рис. 5. Количество рецидивов опухоли

Введение

Рак мочевого пузыря является вторым по распространенности злокачественным заболеванием мочеполовой системы и второй наиболее распространенной причиной смерти среди мочеполовых опухолей. Примерно 75% новых случаев рака мочевого пузыря в США и Европе ограничиваются слизистой оболочкой и/или собственной пластинкой, тогда как в России данный показатель составляет всего 20–30%. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря представляет для врача и пациента значительные сложности. До 80% пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря требуется лечение путем трансуретральной резекции (ТУР) с внутрипузырной химио- или иммунотерапией . Риск рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря приближается к 80%. Относительное значение клинических и патологических факторов течения опухолевого процесса зависит от вида адъювантной внутрипузырной терапии.

Адъювантная внутрипузырная БЦЖ-терапия снижает риски рецидива опухоли на 30% по сравнению только с ТУР и продлевает время до прогрессии заболевания . Большинство исследователей придерживаются мнения, что для снижения риска рецидива и прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря необходимо проводить внутрипузырную химиотерапию непосредственно после ТУР опухоли мочевого пузыря. Риск рецидивирования опухоли статистически значимо снижается (до 16–50%) по сравнению с больными, не получавшими внутрипузырную химиотерапию (32–34%), прогрессия отмечена в 8–17% и 11–63% случаев соответственно . Эффективность внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря при немышечноинвазивном раке мочевого пузыря остается неоднозначной. В связи с этим нами был проведен анализ результатов лечения у пациентов с немышечноинвазивным раком мочевого пузыря, у которых после ТУР мо+чевого пузыря проводилась внутрипузырная химиотерапия.

Материалы и методы

В исследование включены 77 пациентов с немышечноинвазивным раком мочевого пузыря, подвергнутых ТУР и внутрипузырной химиотерапии с 2003 по 2008 г. Всем больным выполняли ТУР опухолей мочевого пузыря по стандартной методике до глубокого мышечного слоя с непосредственным внутрипузырным введением после нее химиопрепарата. В 74% случаев использовали цисплатин в дозе 50 мг с экспозицией 60 минут, в 15,6% – митомицин в дозе 40 мг, в 10,4% – доксорубицин 50 мг с аналогичной экспозицией. Степень дифференцировки оценивали по классификации ВОЗ 1973 г. Патологическую стадию устанавливали в соответствии с системой TNM. Наличие рака in situ (Tis) определяли как наличие Tis в сочетании с другими патологическими категориями либо в моноформе.

Наблюдение больных после ТУР с внутрипузырной химиотерапией проводили в соответствии с существующими протоколами послеоперационного наблюдения: РеТУР производили в сроки 4–6 недель после первичного лечения, контрольные цистоскопии для исключения или подтверждения рецидива опухоли и/или ее прогрессии выполняли 3–4 раза в течение первого года, раз в полгода в течение второго года, а затем ежегодно. Статистический анализ осуществлен при помощи программы Statistica 6.0. Различия в распределениях по нескольким градациям признаков оценивали по критериям Фишера и хиквадрат, используя абсолютные значения частот, в модуле непараметрической статистики. Кроме того, сравнение альтернативных показателей, представленных в виде процентов, проводили по t-критерию Стьюдента – с помощью дифференцировочного теста в модуле описательной статистики. Во всех случаях сравнения результаты различий считали статистически достоверными при вероятности ошибки менее 5% (р Результаты

Средний возраст больных составил 58 лет (18–78 лет), 88,7% из них были мужчины. Медиана наблюдения за пациентами составила 29,2 месяца (6–72 месяца). Преобладающей была стадия рТ1 – 71 больной (92,2%). Tis в моноформе встретился в единичном случае (1,3%) (рис. 1). Высокодифференцированные (G1) опухоли доминировали в структуре всех опухолей и обнаруживались у 48 больных (62,3%), тогда как умеренно-дифференцированные (G2) и низкодифференцированные (G3) встречены в 25 (32,5%) и 4 (5,2%) случаях соответственно (рис. 2). Размеры опухолей и количество опухолей в мочевом пузыре показаны на рисунках 3, 4. Размеры опухолей составили от 1 до 6 см, при этом опухоли размерами 1–3 см преобладали у 37 (48,1%) больных, тогда как опухоли > 3 см определены у 40 (51,9%) больных, опухоли > 5 см удалены у 11 (14,3%) пациентов.

Клинически значимых осложнений после интравезикальной химиотерапии у больных выявлено не было, за исключением поллакиурии, отмеченной в 1 случае. Рецидив опухоли определен при использовании всех 3 химиопрепаратов у 8 больных (10,4%). Причем развитие рецидива выявлено достоверно чаще при внутрипузырной инстилляции доксорубицина – 4 случая (50% от случаев с доксорубицином), тогда как при использовании митомицина и цисплатина рецидив отмечен в 2 (16,6% и 3,5%) случаях соответственно (р Более быстрое возникновение рецидива опухоли имело место в группе больных с интравезикальными инстилляциями доксорубицина, и более поздний рецидив рака мочевого пузыря – в группе с интравезикальным введением цисплатина. Группа больных с введением митомицина занимает промежуточное положение по возникновению рецидивов опухоли. При этом необходимо отметить, что в 92% случаев рецидивы возникали при размерах опухолей более 3 см и наличии умеренной или низкой дифференцировки опухолей по данным гистологического исследования после ТУР. Кроме этого, в 5 случаях (6,5%) отмечена прогрессия опухоли, потребовавшая выполнения радикальной цистэктомии, в 3 случаях из которых определялся Tis как наряду с папиллярной опухолью мочевого пузыря, так и в моноформе, что указывает на необходимость учитывать данный фактор как фактор риска прогрессии опу оли мочевого пузыря.

Обсуждение

Стандартом лечения немышечноинвазивного рака мочевого пузыря остается выполнение ТУР опухоли мочевого пузыря с адъювантной внутрипузырной химиотерапией . Однако, по последним данным, только 4% урологов США используют непосредственное введение химиопрепарата после ТУР опухоли, что свидетельствует о снижении результативности данной терапии . По данным недавних исследований, риск развития рецидива рака мочевого пузыря при монотерапии путем ТУР составляет до 75%, а прогрессия опухоли отмечается в 11–63% случаев .

В нашем исследовании был отмечен значительно меньший процент развития рецидивирования рака мочевого пузыря после ТУР с непосредственной внутрипузырной химиотерапией – 10,4% при медиане наблюдения 29 месяцев. При этом рецидив развивается достоверно реже при внутрипузырной химиотерапии цисплатином в дозе 50 мг с экспозицией в мочевом пузыре 60 минут. Время до возникновения рецидива опухоли увеличивается при применении митомицина и цисплатина в сравнении с докмногочисленным исследованиям по оценке эффективности митомицина и доксорубицина для внутрипузырной химиотерапии . Прогрессия опухоли в когорте наших больных отмечена только в 6,5% случаев, тогда как некоторые зарубежные исследования указывают на отсутствие влияния внутрипузырной химиотерапии на снижение прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря .

Рецидив и прогрессия опухоли зависят от патогистологических характеристик: так, количество рецидивов опухоли возрастает при опухолях больших размеров, умеренно- и низкодифференцированных, а также при наличии Tis. Указанные факторы являются определяющими, по данным некоторых исследований, для развития рецидива и прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря . Таким образом, применение внутрипузырной химиотерапии ведет к улучшению результатов лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, однако требуется продолжение изучения специализированных молекулярных и генетических маркеров, опреде яющих эффективность ответа проводимой терапии.

Применение немедленной (в течение 6 часов) внутрипузырной химиотерапии после ТУР немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря ведет к значительному снижению количества рецидивов и риска прогрессии опухоли мочевого пузыря. Использование для внутрипузырной химиотерапии цисплатина наряду с митомицином обеспечивает лучшие результаты в сравнении с доксорубицином. Для полноты оценки эффективности внутрипузырной химиотерапии и оценки прогноза рецидива и прогрессии рака мочевого пузыря необходимы дальнейшие ретро- и проспективные исследования в многочисленных специализированных центрах.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: онкоурология, рак мочевого пузыря, химиотерапия, онкология, урология

umedp.ru

Химиотерапия при раке мочевого пузыря в Израиле

Клиники Израиля в лечении рака мочевого пузыря могут предложить:

1. Инновационные методы терапии, в том числе генную терапию, иммунотерапию, химиотерапию.
2. Минимально-инвазивные лапароскопические и роботизированные хирургические процедуры.
3. Передовые технологии реконструкции.
4. Услуги высококвалифицированных и опытных хирургов.
5. Конформную 3D и IMRT лучевую терапию.

Израильские исследователи продолжают изучать новые комбинации химиопрепаратов и их дозировки для повышения быстродействия, замедления развития болезни и уменьшения побочных эффектов.

Медицинский сервис «TheBestMedic» предлагает услуги организации лечения в частных и государственных клиниках Израиля в кратчайшие сроки, у лучших врачей, в наиболее комфортных условиях пребывания в стране.

Рассмотрим подробнее, как проводится лечение цитостатическими средствами при злокачественных опухолях мочевого пузыря.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря, поверхностных формах

Чтобы уменьшить риск возврата болезни после хирургического вмешательства может быть рекомендована химиотерапия непосредственно в мочевой пузырь или внутрипузырная химиотерапия.

Этот вид лечения разрушает патологические клетки. Когда цитостатическое средство вводят в мочевой пузырь, препарат вступает в непосредственный контакт с раковыми клетками, расположенными на слизистой оболочке органа.

Внутрипузырная химиотерапия отличается от внутривенной, которую иногда используют для лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Так как препарат поступает внутрь органа, не развиваются такие побочные эффекты, как тошнота или потеря волос. Цитостатик фактически не всасывается в кровь, поэтому редко оказывает воздействие на остальной организм.

Внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря

Большинству пациентов назначается одна процедура после хирургии. Если существует риск рецидива, то, как правило, необходимо будет больше процедур. Когда такая вероятность является промежуточной, проводится курс лечения, один раз в неделю, на протяжении примерно шести недель.

Промежуточный риск означает:

• Папиллярный рак Та, грибоподобный, растет только во внутреннем слое стенки мочевого пузыря. Имеет 1 степень (раковые клетки растут медленно и хорошо идентифицируются) или 2 степень развития опухоли (растут быстрее и выглядят более аномально). Размер новообразования больше 3 см или есть несколько опухолей, либо они постоянно возвращаются.

Опухоль Т1 начала прорастать в слой соединительной ткани под слизистую оболочку, имеет 2 степень, размер менее 3 см в диаметре.Заказать бесплатный звонок

Как проводится внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря?

Если после операции назначается химиотерапия, ее выполняют спустя несколько часов.

Когда в моче обнаруживают большое количество крови, процедуру могут отложить до следующего дня. Если будет необходимо дополнительное лечение цитостатиками, его будут выполнять в амбулаторном отделении больницы. После того, как терапия закончится, пациент будет выписан. Врач предоставит подробную информацию по подготовке.

Возможно, специалист предложит ограничить потребление жидкости до химиотерапии при раке мочевого пузыря. Ее большое количество может привести к дискомфортному ощущению переполненности органа, а снижение объема поможет увеличить концентрацию химиопрепарата.

Пациенты, которые принимают диуретики, должны будут отложить их прием на более позднее время после терапии. Также врача необходимо предупреждать о каких-либо других лекарственных средствах, которые принимает больной, а также о возможном недомогании до лечения. Химиотерапия при раке мочевого пузыря будет отложена, если пациент себя плохо чувствует, или имеет место инфекция в моче.

В ходе процедуры медсестра поставит катетер в мочевой пузырь, через который внутрь органа будет поступать жидкость с химиопрепаратом. Чаще всего применяют митомицин-с, доксорубицин или эпирубицин, иногда – гемцитабин.

После того, как цитостатик будет введен, катетер удаляют. Рекомендуется в течение, по крайней мере, часа не мочиться. Это может вызывать определенное неудобство, однако дает время химиопрепарату начать действовать. Иногда катетер оставляют и зажимают, чтобы удерживать лекарство внутри органа. В это время можно, к примеру, прогуливаться.

После того, как обработка заканчивается, можно посетить туалет. Если катетер оставили, химиопрепарат сливают перед его удалением.

В течение шести часов после лечения нужно будет предпринять определенные меры предосторожности, чтобы защитить себя и других от вступления в контакт с цитостатическим средством:

1. Если пациент – мужчина, избегать разбрызгивания мочи на сидение унитаза. Спускать воду в туалете дважды.
2. Промывать тщательно кожу с мылом в области гениталий после мочеиспускания, чтобы убрать остатки препарата.
3. Тщательно мыть руки после посещения туалета.

Выпивать не менее 2-3 литров жидкости в день в течение 48 часов после каждого сеанса лечения, чтобы устранить препарат из мочевого пузыря.Рассчитать стоимость лечения

Потенциальные побочные эффекты

Следующие нежелательные явления могут быть следствием воспаления стенки мочевого пузыря (цистита):

• Учащенное мочеиспускание.
• Боль или жжение в процессе мочеиспускания.
• Кровь в моче.

В течение дня – двух состояние должно улучшиться. Облегчит раздражение потребление большого количества жидкости. Может помочь прием болеутоляющих средств.

У некоторых пациентов иногда возникает красная сыпь на руках и ногах. Если это произошло, необходимо обязательно сообщить врачу.

Если состояние не нормализуется, или возникает повышенная температура, изменяется запах или цвет мочи, нужно сразу связаться со специалистом. Симптомы могут означать наличие инфекции в моче.

Защита партнера

Необходимо использовать презерватив во время секса в течение первых 48 часов после химиотерапии при раке мочевого пузыря. Это защищает партнера от любого препарата, который может присутствовать в сперме или вагинальной жидкости.

Контрацепция

Данное лечение является противопоказанием к беременности, поскольку цитостатики могут нанести вред развивающемуся ребенку. Важно использовать эффективные средства контрацепции во время терапии. Этот вопрос можно обсудить с врачом.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря, инвазивных формах

Химиотерапия – метод, использующий цитостатические препараты в борьбе со злокачественными клетками. При инвазивном раке ее дают внутривенно, и химиопрепараты циркулируют в кровотоке, достигая патологических клеток в любой части организма.

Химиотерапию назначают:

1. До оперативного вмешательства или облучения, чтобы сократить объем новообразования и снизить вероятность возврата болезни.
2. В то же время, что и радиотерапию – так называемая химиолучевая терапия, чтобы увеличить результативность лечения.
3. После хирургического вмешательства, если имеет место высокая вероятность возврата болезни. Однако неизвестно, насколько это эффективно, поэтому обычно ее назначают как часть клинического исследования.
4. В качестве основного лечения для метастатического рака.

Комбинированные препараты, как правило, дают на протяжении нескольких дней.

Пациент будет получать цитостатики каждые несколько недель в течение ряда месяцев. Препараты гемцитабин и цисплатин часто применяются для лечения данного заболевания. В основном используются следующие комбинации: метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин (MVAC) и цисплатин, метотрексат и винбластин (CMV).

Химиотерапия при метастатическом раке мочевого пузыря

Лечение цитостатическими средствами назначают также, когда опухолевый процесс вышел за границы мочевого пузыря и проник в другие части тела. Химиотерапия может помочь уменьшить или замедлить рост новообразования и ослабить симптомы болезни. Тип лечения будет обусловлен тем, как распространился рак и насколько хорошее физическое состояние у больного. Может быть назначена комбинация химиопрепаратов или один цитостатик.

Многих людей настораживает этот метод в связи с потенциальными побочными эффектами, однако их можно успешно контролировать с помощью лекарств.

Принять решение относительно лечения при метастатическом раке бывает сложно. Важно поговорить с врачом о преимуществах и недостатках терапии для конкретной ситуации. Может принести пользу обсуждение с семьей и близкими людьми. Если пациент решает не делать химиотерапию при раке мочевого пузыря, могут быть использованы другие лекарства и способы борьбы с симптомами. Врач обсудить эти вопросы с больным.

Инновационные методы лечения

Микроволновая (лечебная) гипертермия и внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря рассматривается в качестве одного из таких способов лечения.

Во время процедуры введенный в мочевой пузырь зонд направляет тепло на слизистую оболочку органа. В то же время вводится химиопрепарат внутрь. Исследования продолжают выяснять механизм повышения эффективности цитостатического лечения под действием гипертермии.

Внутрипузырная химиотерапия с электрической стимуляцией

Ряд исследований предлагают введение цитостатика митомицина в мочевой пузырь наряду с электрической стимуляцией. Под действием электрического тока клетки поглощают в большем количестве химиопрепарат.

Возможные побочные эффекты

Цитостатические средства способны вызывать определенные нежелательные последствия, однако их можно успешно контролировать с помощью лекарств.

1. Риск инфицирования. Данный вид лечения способен сократить выработку костным мозгом белых клеток крови, делая человека более склонным к инфекции. Это эффект начинается в основном спустя семь дней после начала терапии, а сопротивляемость организма достигает низшей точки через десять – четырнадцать дней после лечения. Затем количество клеток крови возрастает и обычно возвращается к норме в течение двадцати одного – двадцати восьми дней.
2. Гематомы или кровотечения. Химиотерапия при раке мочевого пузыря может сократить синтез тромбоцитов, которые содействуют процессу свертывания крови. Важно сообщить врачу, если наблюдаются какие-либо синяки или кровотечения без причины – из носа, десен, сыпь на коже.
3. Анемия. Развитие анемии вызвано снижением количества красных клеток крови, что станет причиной усталости и одышки. Возможно, потребуется переливание крови, если количество эритроцитов станет слишком низким.
4. Рвота и тошнота. Эти симптомы могут развиться спустя несколько часов после терапии и длиться до суток. Врачи назначают очень эффективные противорвотные препараты, предотвращающие или снижающие эти признаки.
5. Может возникнуть воспалительный процесс в полости рта, небольшие язвы. Уменьшить вероятность этого побочного эффекта может потребление большого количества жидкости, а также регулярный и аккуратный уход за зубами с помощью мягкой зубной щетки. Если какие-либо из этих проблем появляются, врач выписывает жидкости для полоскания рта и лекарства, которые предотвращают или борются с инфекцией.
6. Плохой аппетит. Если пациент не ощущает вкуса пищи во время лечения, можно попробовать заменить некоторые блюда питательными напитками. Их может порекомендовать врач или диетолог больницы.
7. Выпадение волос. Определенные цитостатические средства способны спровоцировать потерю волос. Если это произошло, есть много способов скрыть с помощью головных уборов, шарфов или париков. Волосы снова начнут расти через три – шесть месяцев после того, как терапия закончится.
8. Чувство усталости. Многие пациенты ощущают усталость во время лечения, особенно к концу. Нужно постараться сбалансировать периоды отдыха с несложными упражнениями, такими как ходьба, к примеру, когда больной в состоянии это сделать.
9. Ранняя менопауза. У женщин, которые не достигли менопаузы, она может наступить раньше в связи с лечением. Ее симптомы включают приливы жара и сухость влагалища. Если это происходит, врач в больнице сможет проконсультировать по поводу процедур, которые способны помочь в борьбе с признаками данного явления.

thebestmedic.com

Особенности проведения химиотерапии при поверхностных формах рака мочевого пузыря

Внутрипузырная химиотерапия (химиотерапия непосредственно в мочевой пузырь) выполняется пациентам с поверхностным раком мочевого пузыря (стадия Т1). Ее назначение - снижение рисков рецидива заболевания после проведения ТУР мочевого пузыря. Данная процедура обычно делается в адъювантном режиме лицам, входящим в группы умеренного и высокого риска повторного развития заболевания. По данным многочисленных исследований, это позволяет на 50% уменьшить риски развития рецидивов. Продолжительность лечения занимает от 4 до 8 недель.

Основной препарат выбора при проведении интравезикальной химиотерапии - антибиотик митомицин с противоопухолевым действием. Лечебная дозировка митомицина С, разведенного в 50 мг дистиллированной воды - 40 мг.

Терапия митомицином С на ранней стадии заболевания дает возможность уменьшить вероятности развития рецидивов рака мочевого пузыря на 15%. Благодаря использованию митомицина С возможно получить результаты, сходные с теми, которые дает курс профилактической иммунотерапии.

Также для профилактики рецидивов рака мочевого пузыря могут использоваться и другие средства (доксорубицин, гемцитабин, эпирубицин и etc).

При введении цитостатика в мочевой пузырь, последний начинает взаимодействовать с раковыми клетками, находящимися на слизистой оболочке органа. Здесь есть некоторые отличия от внутривенной терапии, которую в некоторых стационарах назначают при лечении инвазивных форм рака мочевого пузыря. Поскольку цитостатик проникает внутрь органа, не попадая в кровоток, у пациента отсутствуют побочные эффекты вроде выпадения волос или тошноты.

Многим пациентам назначается всего лишь одна процедура после операции. При рисках рецидива процедур может быть больше.

При промежуточном риске, то есть при грибоподобном папиллярном раке Та, прогрессирующем во внутреннем слое стенки мочевого пузыря, имеющем 1 или 2 степень развития опухоли, при размере более 3 см, назначается курс лечения, один раз в неделю, на протяжении около двух месяцев.

Проведение внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря

Химиотерапия проводится через несколько часов после операции, если ее назначил лечащий врач. Процедура может быть перенесена на другой день, если в моче обнаружены примеси крови или инфекционные процессы. В случае необходимости может быть назначен амбулаторно дополнительный курс лечения цитостатиками. После завершения курса терапии пациент выписывается из стационара. Может потребоваться ограничение приема воды вплоть до курса химиотерапии, так как большой объем лишней жидкости может вызвать дискомфорт или нарушить концентрацию цитостатика.

Пациентам, принимающим мочегонные средства, необходимо перенести их прием на более поздние часы. Лечащего врача необходимо поставить в известность о всех лекарственных препаратах, которые пациент принимает по тем или иным причинам. Препарат будет попадать в мочевой пузырь через катетер. После введения цитостатика катетер удалят. Желательно не мочиться в течение часа после процедуры, чтобы началось действие препарата.

• вымыть тщательно руки после туалета;
• тщательно вымыть кожу гениталий с мылом, смыв все следы препарата;
• пить не менее 2-3 литров жидкости в течение двух суток после каждой процедуры химиотерапии, чтобы вывести остатки препарата из мочевого пузыря.

Возможные побочные эффекты

Действие препарата может вызвать цистит, воспаление стенки мочевого пузыря (цистита). Его симптомы - гематурия, частое мочеиспускание, боли при мочеиспускании.

Однако пациент должен почувствовать себя лучше в течение суток. Для того, чтобы сняь раздражение, рекомендуется выпить большое количество жидкости. Также может принести пользу прием болеутоляющих препаратов. В некоторых случаях возможно появление на конечностях красной сыпи, так бывает. Об необходимо сразу сообщить лечащему врачу. Также к врачу необходимо обратиться, если состояние не улучшается, если поднимается температура тела, если моча поменяла запах или цвет, так как эти симптомы могут свидетельствовать о развитии в моче инфекционных процессов.

Проявление заботы о партнере

После химиотерапии можно продолжать вести половую жизнь, однако нужно будет обязательно пользоваться презервативом, чтобы защитить партнера от агрессивного действия препарата, который может находиться в вагинальной жидкости или в эякуляте.

Предохранение

Внутрипузырная химиотерапия противопоказана при беременности, так как препараты представляют для плода опасность. Поэтому в ходе терапии необходимо использовать проверенные средства контрацепции. В случае какой-то неуверенности лучше обсудить этот вопрос с лечащим врачом.

Химиотерапия при инвазивных формах рака мочевого пузыря

Химиотерапия - это борьба с злокачественными клетками при помощи лекарств-цитостатиков. При инвазивных формах рака препараты назначаются внутривенно, благодаря чему лекарство, попадая в кровоток, может бороться с раковыми клетками в любой части организма.

• Еще до операции или облучения, чтобы уменьшить размер новообразования и снизить вероятность развития рецидива;
• Наряду с радиотерапией для увеличения результативности лечения;
• Как основной метод лечения метастатического рака;
• После проведения операции, если существует вероятность рецидива;

Обычно пациентам назначаются комбинации

• метотрексата, цисплатина и винбластина;
• метотрексата, цисплатина, винбластина и доксорубицина.

Протяженность такой терапии занимает несколько недель подряд.

Химиотерапия при метастазах в мочевом пузыре

Курс терапии цитостатиками может быть назначен, когда новообразование вышло за границы мочевого пузыря и перешло на другие части организма. Используя химиотерапию можно снизить или замедлить рост опухоли, делая проявления болезни менее выраженными.

Тактика лечения выбирается в зависимости от состояния пациента и от размеров распространения рака. Известно, что химиотерапия вызывает целый ряд побочных эффектов, однако ими можно управлять при помощи других лекарств. Пациент может принять решение об отказе от химиотерапии и использовании альтернативных препаратов. Врачи обязательно подскажут все доступные методы лечения. Также пациент может посоветоваться со своими родственниками и друзьями.

Современные методы лечения

Лечебная микроволновая гипертермия - метод лечения злокачественных опухолей, который заключается в использовании термического воздействия на раковые клетки. В ходе процедуры пораженные участки организма обрабатывают высокотемпературным воздействием, что позволяет существенно повысить отдачу от использования радиотерапии, химиотерапии или лучевой терапии.

Поскольку высокая температура по-разному воздействует на здоровые и пораженные раком клетки, удается дифференцировать приложение тепловой энергии. Недоброкачественные клетки опухоли из-за действия гипертермии разрушаются, а здоровые клетки остаются целыми.

В ходе процедуры в мочевой пузырь вводится зонд, по которому тепло направляется на слизистую органа. Одновременно с этим внутрь вводится химический препарат.

Внутрипузырная электростимуляция

Некоторые методики предполагают кроме введения в мочевой пузырь цитостатиков использовать электрическую стимуляцию. Это позволяет клеткам активнее усваивать химические вещества. Как известно, цитостатики могут в ряде случаев вызвать осложения, но с этим можно бороться при помощи других лекарственных препаратов. Важно знать, что внутрипузырная электростимуляция наряду с очевидными достоинствами имеет также и побочные эффекты. Рассмотрим их детальнее.

Анемия

Малокровие развивается на фоне уменьшения числа красных кровяных телец, вызвая одышку, усталость, разбитое и подавленное состояние пациента. В случае, когда число эритроцитов снизится до критического уровня, будет необходимо провести процедуру переливания крови.

Возможность занесения инфекции

Этот вид лечения может уменьшить производство белых клеток крови костным мозгом, что открывает организм для инфекций. Подобные проявления возникают примерно спустя неделю после начала терапии, а резистентность организма к заболеваниям снижается до нуля уже через две недели. После этого количество кровяных клеток крови увеличивается и чаще всего приходит в норму в течение месяца.

Ощущение тошноты или рвоты

Данные признаки могут возникнуть через несколько часов, продолжаясь в течение ближайших суток. Однако у врачей в арсенале есть весьма действенные лекарственные средства, с помощью которых можно уменьшить или даже исключить эту симптоматику.

Кровотечение и гематомы

Курс химической терапии при раке мочевого пузыря может вызвать сокращение синтеза тромбоцитов, помогающих процессу свертывания крови. Пациенту необходимо поставить в известность своего лечащего врача о всех фактах появления кровоподтеков или кровотечения десен, носа и т.д.

Выпадение волос

Некоторые группы цитостатиков могут стать причиной выпадения волос. Некоторых пациентов-мужчин это совершенно не беспокоит. Однако, для тех лиц, которые трепетно относятся к состоянию своей внешности, могут быть рекомендованы как временная мера парики или шиньоны. В большинстве случаев после завершения химиотерапии волосы снова начинают расти.

Воспаления

Возможно развитие в ротовой полости воспалений с формированием небольших изъязвлений слизистой. Свести к минимуму вероятность их появления можно, употребляя в течение дня значительное количество жидкости и ежедневно ухаживая за состоянием ротовой полости. Лучше всего для этой цели использовать зубную щетку с мягким ворсом. При необходимости лечащий врач может назначить препараты для предотвращения развиия инфекции.

Понижение аппатита и вялость

Пациент может столкнуться с ощущением вялости и безразличности, выражаемых в потере вкусовых ощущений. Для того, чтобы организм получил все необходимые вещества и микроэлементы, необходимо заменить исключаемые из рациона блюда их альтернативой в виде питательных напитков.

Ощущение разбитости и усталости

Многие пациенты ощущают себя в процессе лечения совершенно разбитыми. Для того, чтобы справиться с этими ощущениями, необходимо попытаться чередовать отдых с физическими нагрузками типа спортивной гимнастики, если к этому нет противопоказаний.

Развитие ранней менопуазы

У пациенток, которые в силу возраста еще не вошли в период менопуазы, она может быть спровоцированна курсом химиотерапии. Основная симптоматика - появление сухости во влагалище и периодические ощущения жара. В подобной ситуации необходима консультация урогинеколога.

therapycancer.ru

Адъювантная химио- и иммунотерапия при раке мочевого пузыря

Несмотря на то что радикально выполненная ТУР, как правило, позволяет полностью удалить поверхностные опухоли мочевого пузыря, тем не менее, они часто (в 30-80% случаев) рецидивируют, а у части больных заболевание прогрессирует.

На основании результатов 24 рандомизированных исследований, в которых участвовали 4863 больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря, Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря в 2007 г. разработала методику проспективной оценки риска рецидивирования и прогрессирования опухолей. В основе методики лежит 6-балльная система оценки нескольких факторов риска: количество опухолей, максимальные размеры опухоли, частота рецидивов в анамнезе, стадия заболевания, наличие CIS, степень дифференциации опухоли. По сумме этих баллов определяют риск рецидивирования или прогрессирования заболевания в %.

Система расчёта факторов риска рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря

Фактор риска	Рецидивирование	Прогрессирование
Количество опухолей
Единственная
Диаметр опухоли
Отмечаемое ранее рецидивирование
первичный рецидив
менее 1 рецидива в год
более 1 рецидива в год
Стадия заболевания
Степень дифференцировки
Всего баллов

Группы поверхностных опухолей мочевого пузыря в соответствии с факторами риска

• Опухоли малого риска:
  • единственные;
  • высокодифференцированные;
  • размером
• Опухоли высокого риска:
  • низкодифференцированные;
  • множественные;
  • высокорецидивные;
• Опухоли промежуточного риска:
  • Та-Т1;
  • среднедифференцированные;
  • множественные;
  • размером >3 см.

Из приведённых выше данных становится понятной необходимость адъювантной химио- или иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря практически у всех больных с поверхностным раком.

Цели и предположительные механизмы местной химио- и иммунотерапии заключаются в предупреждении имплантации раковых клеток в ранние сроки после ТУР. уменьшении возможности рецидивирования или прогрессирования заболевания и абляции резидуальной опухолевой ткани при неполном её удалении («хемореэекция»).

Внутрипузырная химиотерапия

Существуют две схемы внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака: однократная инсталляция в ранние сроки после операции (в течение первых 24 ч) и адъювантное многократное введение химиопрепарата.

Однократная инстилляция в ранние сроки после операции

Для внутрипузырной химиотерапии с одинаковым успехом применяют митомицин, эпирубицин и доксорубицин. Внутрипузырное введение химиопрепаратов осуществляют при помощи уретрального катетера. Препарат разводят в 30-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (или дистиллированной воды) и вводят в мочевой пузырь на 1-2 ч. Обычные дозы для митомицина составляют 20-40 мг, для эпирубицина - 50-80 мг. для доксорубицина 50 мг. С целью предупреждения разведения препарата мочой больным в день инстилляции резко ограничивают приём жидкости. Ятя лучшего контакта химиопрепарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря рекомендуют часто менять положение тела до мочеиспускания.

При использовании митомицина следует учитывать возможность аллергической реакции с покраснением кожи ладоней и гениталий (у 6% больных), что легко предупредить тщательным мытьём рук и гениталий сразу же вслед за первым мочеиспусканием после инстилляции препарата. Серьёзные местные и даже системные осложнения обычно возникают при экстравазации препарата, поэтому ранняя инсталляция (в течение 24 ч после ТУР) противопоказана при подозрении на вне- или внутрибрюшинную перфорацию мочевого пузыря, что обычно может происходить при агрессивной ТУР мочевого пузыря.

В связи с опасностью системного (гематогенного) распространения местная химио- и иммунотерапия противопоказаны также при макрогематурии. Однократная инсталляция химиопрепарата снижает риск рецидивирования на 40-50%, на основании чего её осуществляют практически у всех больных. Однократное введение химиопрепарата в более поздние сроки уменьшает эффективность метода в 2 раза.

Снижение частоты рецидивирования происходит в течение 2 лет, что имеет особое значение у больных с малым онкологическим риском, для которых однократная инсталляция стала основным методом метафилактики. Однако однократная инсталляция недостаточна при среднем и, особенно, высоком онкологическом риске, и такие больные в связи с большой вероятностью рецидивирования и прогрессирования заболевания нуждаются в дополнительной адъювантной химио- или иммунотерапии.

Адъювантное многократное введение химиопрепарата

Лечение рака мочевого пузыря заключается в многократном внутрипузырном введении тех же химиопрепаратов. Химиотерапия эффективна с точки зрения уменьшения риска рецидивирования. но недостаточно эффективна для предупреждения прогрессирования опухоли. Данные об оптимальной продолжительности и частоте внутрипузырной химиотерапии противоречивы. Согласно рандомизированному исследованию

Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, ежемесячная инсталляция в течение 12 мес не улучшала результаты лечения по сравнению с таковой в течение 6 мес при условии, что первую инсталляцию осуществляли сразу после ТУР Согласно другим рандомизированным исследованиям. частота рецидивирования при годовом курсе лечения (19 инсталляций) была ниже по сравнению с 3-месячным курсом (9 инстилляции) приёма эпирубицина.

Внутрипузырная иммунотерапия

Для больных с поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидивирования и прогрессирования наиболее эффективный метод метафилактики внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, введение которой приводит к выраженному иммунному ответу: в моче и стенке мочевого пузыря происходит экспрессия цитокинов (интерферон у, интерлейкин-2 и др.). стимуляция клеточных факторов иммунитета. Этот иммунный ответ активирует цитотоксические механизмы, которые составляют основу эффективности БЦЖ в предупреждении рецидивирования и прогрессирования заболевания.

Вакцина БЦЖ состоит из ослабленных микобактерий. Её разработали в качестве вакцины для туберкулёза, но она также обладает противоопухолевой активностью. Вакцина БЦЖ - лиофилизированный порошок, который хранят в замороженном виде. Её выпускают различные фирмы, но все производители используют культуру микобактерий. полученную в институте Пастера во Франции.

Вакцину БЦЖ разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и сразу же вводят в мочевой пузырь по уретральному катетеру под силой тяжести раствора. Адъювантное лечение рака мочевого пузыря начинают через 2-4 нед после ТУР мочевого пузыря (время, необходимое для реэпителизации) для уменьшения риска гематогенного распространения живых бактерий. В случае травматичной катетеризации процедуру инстилляции откладывают на несколько дней. После инстилляции в течение 2 ч больной не должен мочиться, необходимо часто менять положение тела для полноценного взаимодействия препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря (повороты с одного бока на другой). В день инстилляции следует прекратить приём жидкости и диуретиков для уменьшения разведения препарата мочой.

Больных следует предупредить о необходимости мытья унитаза после мочеиспускания, хотя риск бытовой контаминации считают гипотетическим. Несмотря на преимущества БЦЖ по сравнению с адъювантной химиотерапией, общепризнано, что иммунотерапия рекомендована лишь больным с высоким онкологическим риском. Это связано с вероятностью развития различных, в том числе и грозных, осложнений (цистит, подъём температуры, простатит, орхит, гепатит, сепсис и даже летальный исход). Из-за развития осложнений часто приходится прекращать адъювантную терапию. Именно поэтому её назначение больным с низким онкологическим риском не оправданно.

Основные показания к назначению вакцины БЦЖ:

• наличие резидуальной опухолевой ткани после ТУР;
• метафилактика рецидивиривания опухолей у больных с высоким онкологическим риском.

Большое значение придают применению вакцины БЦЖ у больных с высоким риском прогрессирования заболевания, так как доказано, только этот препарат способен уменьшить риск или отстрочить прогрессирование опухоли.

Абсолютные противопоказания к БЦЖ-терапии:

• иммунодефицит (например, на фоне приёма цитостатиков);
• сразу после ТУР;
• макрогематурия (риск гематогенной генерализации инфекции, сепсиса и смерти);
• травматичная катетеризация.

Относительные противопоказания к БЦЖ-терапии:

• инфекция мочевыводящих путей;
• заболевания печени, исключающие возможность применения изониазида в случае туберкулёзного сепсиса;
• туберкулёз в анамнезе;
• тяжёлые сопутствующие заболевания.

Классическую схему адъювантной БЦЖ-терапии эмпирически разработал Morales более 30 лет тому назад (еженедельная инсталляция в течение 6 нед). Однако в дальнейшем установили, что 6-недельного курса лечения недостаточно. Существуют несколько вариантов этой схемы: от 10 инсталляций в течение 18 нед до 30 инсталляций в течение 3 лет. Хотя оптимальная общепризнанная схема применения БЦЖ ещё не разработана, большинство экспертов сходятся во мнении, что при её хорошей переносимости продолжительность лечения должна составлять не менее 1 года (после первого 6-недельного курса проводят повторные 3-недельные курсы через 3, 6 и 12 мес).

• При низком или среднем риске рецндивирования и очень низком риске прогрессирования необходимо обязательно осуществлять однократную инсталляцию химнопрепарата.
• При низком или среднем риске прогрессирования независимо от степени риска рециднвнровання. после однократного введения химнопрепарата необходима поддерживающая адъювантная внутрипузырная химио- (6-12 мес) или иммунотерапия (БЦЖ в течение 1 года).
• При высоком риске прогрессирования показана внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ по крайней мере в течение 1 года) либо немедленная радикальная цистэктомия.
• При выборе той или иной терапии необходимо оценивать возможные осложнения.

Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4)

Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) - системная химиотерапия рака мочевого пузыря.

Примерно у 15% больных при выявлении рака мочевого пузыря также диагностируют региональные либо отдалённые метастазы, и почти у половины больных метастазирование происходит после радикальной цистэктомии или лучевой терапии. Без дополнительного лечения выживаемость таких больных незначительная.

Основной химиопрепарат при системной химиотерапии цисплатин, однако в виде монотерапии результаты лечения значительно уступают таковым по сравнению с комбинированным применением этого препарата с метотрексатом, виноластином и доксорубицином (MVAC). Однако лечение рака мочевого пузыря MVAC сопровождается выраженной токсичностью (смертность на фоне лечения составляет 3-4%).

В последние годы предложили использовать новый химиопрепарат гемцитабин в сочетании с цисплатином, что позволило достичь аналогичных MVAC результатов при существенно меньшей токсичности.

Комбинированная химиотерапия у 40-70% больных частично или полностью эффективна, что и послужило основанием для её применения в сочетании с иистэктомией или лучевой терапией в режиме неоадъювантной или адъювантной терапии.

Неоадъювантиая комбинированная химиотерапия Показана больным со стадией Т2-Т4а до радикальной цистэктомии или лучевого лечения и направлена на лечение рака мочевого пузыря возможных микрометастазов, снижение вероятности реиидивирования. а у части больных на сохранение мочевого пузыря. Больные переносят её легче до основного лечения (цистэктомия или облучение), однако рандомизированные исследования выявили её незначительную эффективность либо отсутствие таковой. У некоторых больных (опухоль малых размеров. отсутствие гидронефроза, папиллярное строение опухоли, возможность полного визуального удаления опухоли путём ТУР) в 40% случаев адъювантная химиотерапия в сочетании с облучением позволила избежать цистэктомии, однако для подобной рекомендации необходимы рандомизированные исследования.

Адъювантная системная химиотерапия

Различные её схемы (стандартный режим MVAC, те же препараты в высоких дозах, гемцитабин в сочетании с цисплатином) находятся на стадии изучения в рандомизированном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, что пока не позволяет рекомендовать один из её вариантов.

Схема MVAC при метастатическом поражении была эффективна лишь > 15-20% больных (продление жизни только на 13 мес). При этом результаты были лучше у больных с метастазированием в региональные лимфатические узлы по сравнению с метастазированием в отдалённые органы. При неэффективности сочетания MVAC была выявлена высокая эффективность замены режима на гемцитабин и паклитаксел. В качестве первичной терапии хорошие результаты были получены при сочетании цисплатина гемцитабина и паклитаксела.

В заключении следует отметить, что системная химиотерапия не показана пои инвазивном раке мочевого пузыря без наличия метастазов. Оптимальные показания к её применению можно будет определить только после завершения рандомизированных исследований.

В настоящей статье проведен обзор опубликованных данных касательно внутрипузырной химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. Степень доказательности основывается на источниках информации: мета-анализе, системном обзоре, рандомизированных и нерандомизированных контролируемых клинических исследованиях, а также неконтролируемых исследованиях или согласительных документах.

Первым этапом в лечении поверхностных папиллярных переходно-клеточных карцином является трансуретральная резекция, которая позволяет точно определить стадию и градацию опухоли. Тем не менее, после ТУР переходно-клеточные карциномы рецидивируют в 50%-80% случаев и в 14% случаев отмечается прогрессирование опухолевого процесса . Поэтому рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии или иммунотерапии. Иммунотерапия вакциной БЦЖ остается наиболее эффективной формой внутрипузырного лечения при профилактике рецидивирования и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря. Однако применение БЦЖ может сопровождаться значительным количеством побочных эффектов, в том числе, потенциально смертельных осложнений, таких как БЦЖ-сепсис, инфекционные поражения легких, печени, почек, предстательной железы. Таких недостатков лишена внутрипузырная химиотерапия, однако эффективность ее недостаточна , поскольку уротелий представляет собой почти непроницаемый барьер для внутрипузырно введенных веществ . Внутрипузырная химиотерапия также снижает частоту рецидивирования, однако эффективность имеющихся химиотерапевтических препаратов в предотвращении опухолевой прогрессии остается недоказанной . A. M. Kamat et al в своем обзоре литературы указали частоту рецидивирования - 44%, 39%, 36% и 39% при применении тиотепы, адриамицина, митомицина С и эпирубицина, соответственно. Несмотря на практически аналогичную эффективность, препараты отличаются по своей токсичности и, соответственно, выраженности побочных эффектов.

Поэтому исследования направлены на повышение эффективности внутрипузырной химиотерапии. При этом предлагаются различные подходы к решению данной проблемы. Одни исследователи ставят целью выбрать наиболее оптимальные сроки инстилляций, другие - улучшение фармакокинетики химиопрепаратов путем уменьшения их дилюции, повышения стабильности или улучшения абсорбции препаратов слизистой мочевого пузыря. Некоторые исследователи изучают возможности применения новых химиотерапевтических агентов или комбинированного их применения. Предлагаются методы избегания хеморезистентности с использованием модулирующих агентов или проведение тестов in vitro на хемочувствительность для установления наиболее чувствительного препарата.

Сроки инстилляции

Исследования для определения оптимального времени инстилляций проводятся с начала первых опытов по применению внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря. В последние несколько лет различными клиническими исследованиями доказана эффективность применения однократной внутрипузырной инстилляции непосредственно после ТУР при любой форме переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря. Даже наименее злокачественные опухоли мочевого пузыря, такие как папиллярные уротелиальные новообразования с низким злокачественным потенциалом, в 34% случаев рецидивируют в течение первых 2 лет, в 50% случаев - в течение 5 лет и 64% - в течение 10 лет . При таких опухолях, а также при других опухолях низкого риска ранняя однократная инстилляция может снизить риск рецидивирования на 39%. Раннее однократное введение химиопрепарата рекомендовано Европейской урологической ассоциацией (EUA) в качестве метода выбора после ТУР при опухолях низкого риска и в качестве начального этапа лечения опухолей высокого риска. Мета-анализ, проведенный в рамках EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), не выявил значительной разницы в эффективности среди различных химиопрепаратов. При подозрении на перфорацию мочевого пузыря, инстилляция не должна проводиться во избежание серьезных осложнений. Время инстилляции также имеет большое значение. Во всех исследованиях, включая мета-анализ EORTC, инстилляции проводились в течение первых 24ч . E. Kaasinen et al установили, что риск рецидивирования удваивается, если инстилляция не проводится в течение 24ч после ТУР.

Солитарные опухоли рецидивируют в 35,8% случаев при проведении ранней однократной инстилляции, а в случае множественных опухолей частота рецидивирования достигает 65,2% . Поэтому рекомендовано при множественных опухолях и опухолях умеренного и высокого риска в дополнение к ранней однократной инстилляции продолжить лечение в течение 4-8 еженедельных инстилляций.

Вопрос о том, как долго должно проводиться лечение пока остается дискутабельным. Рандомизированное исследование проведенное EORTC показало, что назначение поддерживающего курса химиотерапии в течение 1 года (по одной инстилляции в месяц) не дает каких-либо преимуществ по сравнению с 6-месячным курсом лечения, если пациенту первая инстилляция была сделана непосредственно после ТУР опухоли . По результатам систематического обзора проведенных клинических исследований можно заключить, что короткий интенсивный курс в течение первых 3-4 месяцев, при условии ранней инстилляции, может быть таким же эффективным, как и длительная схема лечения. Последняя может быть рекомендована, если ранней инстилляции химиопрепарата проведено не было .

Улучшение фармакокинетики препаратов для внутрипузырного введения

Дилюция в остаточной моче или чрезмерный диурез в течение периода экспозиции, нестабильность основных химиотерапевтических агентов при низких значениях рН мочи, неадекватный период экспозиции и ограниченная проникаемость препаратов в стенку мочевого пузыря - все эти факторы могут стать причиной неэффективности внутрипузырной химиотерапии. Предлагается несколько рекомендаций для внедрения в клиническую практику с целью повышения доставки лекарства к опухолевым клеткам.

Предотвращение дилюции лекарства. Необходимо уделять особое внимание на полное опорожнение мочевого пузыря до введения химиопрепаратов. Репозиционирование катетера или смена положения пациента могут оказать в этом дополнительную помощь .

Показано, что ограничение приема жидкостей за 6ч до каждой инстилляции уменьшает диурез и на 20% предотвращает дилюцию препаратов . Этот простой прием также рекомендован протоколом EUA по поверхностному раку мочевого пузыря .

Пероральное назначение 0,2мг десмопрессина за 1ч до каждой инстилляции является еще более действенным методом, повышающим в среднем на 38% внутрипузырную концентрацию препарата . Потенциальные клинические преимущества десмопрессина могут быть несколько ограничены его побочными эффектами. Тем не менее, он может быть использован при исключении сердечной недостаточности или гипонатриемии. Прием жидкостей должен быть ограничен за 1ч и через 8ч после назначения десмопрессина, во избежание задержки жидкости в организме .

Ощелачивание мочи. Стабильность препарата, клеточное поглощение и проникновение в глубокие мышечные слои митомицина С возрастает при ощелачивании мочи с помощью перорального приема бикарбоната натрия . Доза в 1,5г накануне ночью, утром и за 30мин до каждой инстилляции является достаточной для достижения оптимального рН мочи (>7).

Длительность экспозиции химиопрепаратов. Пациентам должно быть рекомендовано удерживать введенный раствор в течение 2 часов.

Однако нет исследований указывающих на то, что этот приём снижает частоту рецидивирования, поэтому рекомендация базируется на непрямых доказательствах, почерпнутых из различных источников .

Повышение проницаемости стенки мочевого пузыря. В последние годы разработан ряд приспособлений для повышения проницаемости препаратов, используемых для внутрипузырного введения. Несмотря на относительную новизну, их эффективность была доказана рядом исследований.

Внутрипузырный электрофорез химиотерапевтических препаратов . Принцип основывается на электрокинетическом перемещении заряженных (ионных) молекул в электрическом поле. В отличие от пассивной диффузии лекарственного препарата, зависящей от градиента концентрации, электрофорез намного более эффективен и, прежде всего, зависит от силы тока и количества подведенного электричества. Положительные ионы лекарственного средства вводятся в ткань анодом, отрицательные - катодом . Транспорт незаряженных растворов усиливается двумя дополнительными электрокинетическими явлениями : электроосмосом - транспортом неионизированных молекул в качестве оболочек гидратации ионизированных частиц, и электропорацией - увеличенной проницаемостью тканей под воздействием электрического поля. В последующем был проведен ряд экспериментальных исследований, подтверждающих концепцию увеличения транспортировки лекарственных средств через уротелий в более глубокие слои стенки мочевого пузыря (детрузор) с помощью лекарственного электрофореза . Так, S. Di Stasi et al показали значительно увеличенные скорости переноса митомицина С и оксибутинина в жизнеспособную стенку мочевого пузыря под воздействием электрофореза. Лабораторные исследования с использованием препаратов мочевого пузыря человека продемонстрировали, что лекарственный электрофорез увеличивает транспорт митомицина C через уротелий в 6-9 раз по сравнению с пассивной диффузией . В исследовании R.Colombo et al на модели маркерных опухолей эффективность электрохимиотерапии митомицином (20 минут) была примерно равна эффективности внутрипузырных инстилляций митомицина (2 часа) (частота полных регрессий, полученная в обеих группах составила 40%). Частота рецидивов у ответивших на лечение пациентов была выше в группе инстилляций митомицина (60%), чем в группе электрохимиотерапии (33%). Время до появления рецидива было больше в группе электрохимиотерапии митомицином (в среднем 14,5 месяцев против 10 месяцев).

В сентябре 2003г были сообщены результаты исследования III фазы, посвященного сравнению эффективности БЦЖ, электрофореза митомицина С и внутрипузырных инстилляций митомицина С при лечении поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом . Эффективность электрофореза митомицина примерно в 2 раза превосходила таковую при пассивной диффузии химиопрепарата. Так, полный эффект через 3 и 6 месяцев был, соответственно, 53% и 58% для электрохимиотерапии и 28% и 31% - для внутрипузырной химиотерапии митомицином. Напротив, результаты внутрипузырного электорофореза и иммунотерапии БЦЖ были сходны: полный эффект через 3 и 6 месяцев был соответственно 56% и 64% в группе БЦЖ. Таким образом, был сделан вывод, что при раке мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом электрохимиотерапия по эффективности значительно превосходит пассивную диффузию химиопрепарата и сравнима с иммунотерапией БЦЖ.

Отмечается хорошая переносимость метода, токсичность внутрипузырной электрохимиотерапии существенно не отличается от обычной. Системные побочные эффекты и гематологическая токсичность, связанные с возможной абсорбцией препарата в кровоток, не отмечались как в исследованиях с использованием митомицина С, так и при использовании доксорубицина . На животных было показано, что карциноматозные области уротелия в 100 раз более проницаемы для воды и электролитов, чем нормальный уротелий . Весьма вероятно, что карциноматозные области обладают меньшим электрическим сопротивлением, чем нормальный уротелий и, таким образом, отмечается некоторая специфичность для введения препаратов в эти области.

Применение местной микроволновой гипертермии. Как известно из литературы, злокачественные клетки более чувствительны к теплу, чем нормальные клетки. Гипертермия вызывает торможение синтеза ДНК, РНК и белка. Эти изменения могут быть смертельными для клетки, если механизмы восстановления не эффективны . Локальная гипертермия (synergo) показала синергетический эффект гибели клеток при использовании в комбинации с химиотерапией для лечения многих солидных опухолей, в том числе переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря . При этом, с помощью специального микроволнового оборудования и специальных катетеров (рис.1) температура стенок мочевого пузыря доводится до 42˚С .

Рисунок 1. Система для внутрипузырной гипертермии (synergo). Eur. Ur., 46, 1, 2004.

Пациенты относительно хорошо переносят комбинированную химио-термотерапию. Большинство побочных эффектов являются локализованными, преходящими и не могут являться причиной прерывания лечения. Во время процедуры пациенты, как правило, отмечают слабовыраженные позывы на мочеиспускание и изредка чувство жжения в уретре. В некоторых случаях профилактическое назначение антихолинергических препаратов в значительной степени уменьшает эти симптомы. У нескольких пациентов была выявлена тепловая реакция на задней стенке мочевого пузыря, которая протекала асимптоматично и разрешилась без какого-либо вмешательства . Местоположение этой термической реакции соответствует расположению кончика внутрипузырного аппликатора, который обеспечивает эффект микроволновой гипертермии. Применение гипертермии снижает процент рецидивирования до 14,3% через год после лечения, а через 2 года до 24.6%. Прогрессирования стадии или градации выявлено не было. По данным A.G. Van Der Heiden et al при применении гипертермии с профилактической целью у 15 из 24 пациентов при среднем сроке наблюдения 35,3 месяца, рецидивов выявлено не было. При применении этого метода с целью абляции у 12 пациентов из 28 наблюдалась полная ремиссия опухоли, 83,3% из которых оставались свободными от опухолей в течение в среднем 20 месяцев.

Широко используемый в лечении интерстициального цистита диметилсульфоксид (DMSO, раствор обладающий противовоспалительной и бактериостатической активностью), вызывает анальгезию и блокаду нервов, ингибирование холинэстеразы, вазодилатацию и расслабление мышц. DMSO обладает способностью проникать в ткани без их существенного поражения. Он используется для повышения абсорбции мочевым пузырем таких химиотерапевтических препаратов как цисплатин, пирарубицин и доксорубицин .

Другие методы в настоящее время находятся в стадии исследования. В частности речь идет о применении биоадгезивных микросфер с желатиновым материалом, которые прилипают к слизистой мочевого пузыря, способствуя контролируемому высвобождению препарата. Проведено исследование с использованием такого нового способа внутрипузырного введения препарата paclitaxel, в котором на животных показана высокая эффективность в абляции низкодифференцированных опухолей .

Новые экспериментальные препараты

С целью достижения максимальной эффективности внутрипузырного лечения проведен ряд исследований новых препаратов.

Антрациклиновый агент пирарубицин (тетрагидропиранил-доксорубицин) является единственным лекарственным средством с доказанной эффективностью в профилактике рецидивов после ТУР. Тем не менее, не было найдено каких-либо опубликованных статей, в которых проведена сравнительная характеристика с другими наиболее часто используемыми препаратами (доксорубицин, митомицин С, эпирубицин или адриамицин) . Валрубицин, полусинтетический дериват адриамицина, выявил некоторое преимущество у пациентов с БЦЖ-резистентной CIS в первой и второй фазах клинического исследования . Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований валрубицин одобрен для использования в США для внутрипузырного лечения пациентов с БЦЖ-резистентной CIS.

Очень высокую, гистологически подтвержденную эффективность в 67,4% случаев во второй фазе исследований показало применение 6 внутрипузырных инстилляций 4мг препарата apaziquone (EO9, EOquin) . Препарат является неактивным, т.е. нуждается в активации с помощью энзимов клеточной редуктазы для проявления своей цитотоксичности. Энзим диокситимидин-диафораза (DTD) играет центральную роль в активации ЕО9, а около 40% опухолей мочевого пузыря имеют более высокую активность DTD, по сравнению с нормальной тканью мочевого пузыря, что подтверждает возможность достижения селективной токсичности в отношении опухолевых клеток. В доклинических исследованиях концентрация ЕО9, необходимая для достижения 50% клеточной гибели в 6-78 раз меньше, чем у митомицина С, в зависимости от используемой линии клеток рака .

Гемцитабин - препарат с широким спектром противоопухолевой активности. После проникновения в клетку, он фосфорилируется в ДНК и РНК, что в свою очередь приводит к подавлению роста клеток (43,44). При системном назначении гемцитабин проявляет значительную активность в отношении инвазивного рака мочевого пузыря в качестве монотерапии, с эффективностью 27%-38% . Во ІІ фазе клинических исследований внутрипузырные инстилляции гемцитабина при маркерных опухолях средней степени риска, в 60% случаев привели к полной регрессии опухоли .

Алколоид барвинки винорелбин применяется при немелкоклеточном раке легкого, метастатическом раке железы, раке предстательной железы, молочной резистентном к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами ГКС для приёма внутрь). В І фазе клинических исследований винорелбин показал проапоптотическое действие при раке мочевого пузыря . Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки, подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки .Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-М, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе .

Меглумин гамма-линолевая кислота - незаменимая жирная кислота с цитостатической активностью, которая показала аналогичную эффективность в сравнении с другими внутрипузырными препаратами в І фазе исследований .

Сурамин - антитрипаносомальный препарат с противоопухолевыми свойствами, который блокирует связывание эпидермального фактора роста (EGF) с его рецепторами (EGFr). В І фазе исследований была подтверждена возможность этой методики лечения, ввиду ее низкой системной и местной токсичности [ 51].

Среди других методик проводятся исследования фоточувствительных препаратов, которые при местном введении в мочевой пузырь избирательно накапливаются в опухолевых клетках. После внутрипузырного введения источника света, проявляется цитотоксический эффект этих препаратов . Фотодинамическая терапия (ФДТ) с успехом применяется при поверхностном раке мочевого пузыря, который не мог быть излечен с помощью ТУР, при первичной CIS, и в случае БЦЖ-резистентных опухолей . Фотофрин был первым фоточувствительным препаратом, применяемым для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, но у него были сильно выражены побочные местные и системные эффекты. В исследовании, охватившем 51 пациента с Та и/или Т1 стадией переходно-клеточного рака мочевого пузыря, полный ответ получен у 41%, в то время как у 39% выявлен частичный ответ после одного сеанса фотодинамической терапии . Для папиллярного переходно-клеточного рака имел значение размер опухоли: полный ответ наблюдался только, если диаметр опухоли был менее 2см. В мультифокальном, рандомизированном исследовании, включавшем 36 пациентов, предварительные данные показали уменьшение рецидивов опухоли с 83% до 33% (улучшение на 50%) при использовании одного сеанса фотодинамической терапии после полной ТУР опухоли мочевого пузыря. Среднее время возникновения рецидивов увеличилось с 3 до 13 месяцев при однократной, адъювантной фотодинамической терапии. Отдаленных данных о профилактике рецидивов и прогрессии опухоли после фотодинамической терапии пока недостаточно .

Так R.Waidelich et al назначали 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) перорально. При этом у 3 из 5 пациентов с CIS и у 4 из 19 пациентов с папиллярными опухолями в течение 36 месяцев наблюдения рецидивов выявлено не было. У большинства пациентов отмечались побочные эффекты гемодинамического характера, такие как гипотензия и тахикардия. Этих системных побочных эффектов можно избежать путем внутрипузырных инстилляций 5-ALA. A.P.Berger et al обследовали 31 пациента, из которых 10 ранее проводилась БЦЖ-иммунотерапия. Средний период наблюдения составил 23,7 месяцев, у 16 пациентов рецидивов опухолей выявлено не было, в том числе у 4 из 10, у которых БЦЖ-терапия оказалась неэффективной. Побочными эффектами были инфекция мочевого тракта и гематурия.

Рисунок 2. Механизм действия фотодинамической терапии (Medscape)

Механизм действия фотодинамической терапии (рис.2) включает: цитотоксическое действие, вызванное синглетным кислородом и свободными радикалами; повреждение эндотелия сосудов с тромбозом и гипоксией; интенсивное местное воспаление в сочетании с иммунным ответом. Следовательно, ФДТ вызывает симптомы цистита (так называемый пост-ФДТ синдром): частое мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия, боли в надлонной области и спазм мочевого пузыря. Интенсивность и продолжительность симптомов непосредственно зависит от дозы фотодинамической терапии, степени повреждения детрузора после предыдущего лечения, интенсивности острого воспаления и наличия карциномы in situ (которая увеличивает фиксацию фотофрина). Наиболее опасный побочный эффект ФДТ - это устойчивая контрактура мочевого пузыря, которая была выявлена по данным различных исследований у 4%-24% пациентов .

Порфимер натрия - другой фоточувствительный препарат для инстилляций, который показал эффективность при CIS, резистентных к БЦЖ. Гиперицин и недавно разработанный PAD-S31 показали высокую эффективность в деструкции опухолей мочевого пузыря у экспериментальных животных. Несмотря на все исследования, проводимые по фотодинамической терапии, изучение этих препаратов на людях пока ограничено неконтролируемым и нерандомизированным рядом отдельных случаев (III уровень доказательств) .

При правильном отборе и обучении пациентов, проблемы с фоточувствительностью кожи бывают минимальными. Однако в течение 6 недель после инъекции фотофрина необходимо избегать инсоляции. Введение новых фотосенсибилизаторов и упрощение WB-PDT лазера приведет к более широкому использованию фотодинамической терапии в лечении рака мочевого пузыря .

Возможные пероральные химиопревентивные препараты, такие как тегафур, эфлорнитин дифлуорометилорнитин, типифарниб, фенретинид, целекоксиб, витамины, фторхинолоны (и другие антибиотики) могут быть эффективными in vitro и в экспериментах на животных. Существует пока только І фаза 3-х рандомизированных клинических исследований на людях, показывающих, что длительное пероральное применение тегафура (предшественника 5-фторурацила) после ТУР, предотвращает рецидив поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря. Пероральные химиопревентивные препараты, возможно, и будут применяться в будущем как дополнение к интравезикальной химиотерапии, однако не верится, что они могут полностью заменить инстилляции после ТУР. В действительности, синергичное взаимодействие возможно, т.к. они имеют различные механизмы действия и способы применения. Хотя кажется маловероятным, что перорально применяемый препарат может быть таким же эффективным, как и высококонцентрированный препарат при прямом контакте с опухолью .

Комбинированное применение препаратов

Теоретически одним из преимуществ последовательного применения химиотерапии и иммунотерапии могут быть различные механизмы воздействия с усилением противоопухолевого эффекта. Вторым преимуществом является повышение активности фибронектина на фоне развития химического цистита, что может оказывать положительное воздействие на сцепление частиц БЦЖ со стенкой мочевого пузыря. Основным отрицательным моментом комбинации химиотерапевтического препарата с БЦЖ является возможное повышение токсичности. В исследовании EORTC с маркировочными опухолями последовательное применение митомицица С (4 инстилляции) и БЦЖ (6 инстилляций) у пациентов с опухолями низкой стадии и градации приводит к полной регрессии опухоли в 69% случаев . При CIS комбинация внутрипузырной химио-иммунотерапии значительно эффективнее в отношении частоты рецидивирования в течение 24 месяцев и длительности безрецидивного периода .

Некоторые исследователи предлагают применять экспериментальные цитотоксические препараты для повышения эффективности обычных химиотерапевтических препаратов. В основе лежит концепция синергичного эффекта двух препаратов с различным механизмом действия. Тамоксифен, ципрофлоксацин, гамма-линолевая кислота, сурамин были исследованы в комбинации с интравезикальными препаратами на нескольких поколениях клеток и на животных (мышах), с получением обнадеживающих результатов. Существует только одно клиническое исследование по пероральному применению тегафура в комбинации с внутрипузырной терапией после ТУР, которое показало несколько лучшие результаты по сравнению только с внутрипузырной терапией. Однако в этом исследовании не было продемонстрировано никаких статистических данных . Хотя совместное применение лекарственных препаратов является достаточно привлекательным подходом, на настоящий момент не существует никаких доказательств и документированных исследований по этой теме, для того, чтобы уже сейчас рекомендовать комбинации лекарственных препаратов к применению.

Модулирующие агенты

Модулирующие агенты - нецитотоксические составы, которые усиливают действие некоторых химиотерапевтических препаратов. Их появлению способствовала идентификация некоторых биохимических процессов, которые были вовлечены в механизмы развития лекарственной резистентности. Была изучена возможность применения фармакологического вмешательства, чтобы восстановить чувствительность к лекарствам. Существуют клинические, хорошо документированные примеры в онкологии, такие как применение лейковорина в комбинации с 5-фторурацилом при раке толстого кишечника, желудка, молочной железы .

Верапамил, блокатор кальциевых каналов, ингибирует активность гликопротеина Р-170 и является наиболее изученным модулятором при поверхностном раке мочевого пузыря. Гликопротеин Р-170 действует как помпа мембранных каналов, вызывая утечку антрациклинов и других химиотерапевтических агентов, делая клетки резистентными к их воздействию. Большое количество исследований in vitro колоний клеток рака мочевого пузыря, и in vivo в опытах на животных показали, что верапамил присоединяется к резистентным клеткам, блокирует гликопротеин Р-170, улучшая тем самым цитостатическое действие эпирубицина, пирарубицина, тиотепа, адриамицина, пепломицина и митомицина С. Верапамил был также изучен на людях, что показало значительно лучшие результаты профилактического применения комбинации верапамила с адриамицином по сравнению с одним адриамицином после ТУР (I уровень доказанности) в ІІІ фазе рандомизированного исследования . В исследовании участвовали 157 пациентов, средний период наблюдения - 38,5 месяцев. В группе пациентов получающих адриамицин в качестве монотерапии, частота рецидивов была значительно выше. Однако не было найдено никаких существенных различий в аблятивном эффекте комбинации адриамицина с верапамилом по сравнению с монотерапией адриамицином по маркерным опухолям во ІІ фазе клинического исследования . Таким образом, есть достаточное количество доказательств в пользу дополнительного назначения верапамила к адриамицину в профилактике рецидива после ТУР. Оптимальная доза - 5 ампул верапамила (25мг/10мл физиологического раствора) к адриамицину (50мг/40мл физиологического раствора), для достижения общего объема в 50мл. Верапамил недорог, не вызывает местных побочных явлений, сердечно-сосудистых нарушений, т.к. не поступает в системный кровоток.

Гликопротеин Р-170 может также ингибироваться стероидными гормонами, эстрамустином, что было продемонстрировано в опытах in vitro на колониях клеток рака мочевого пузыря. Второе поколение ингибиторов гликопротеина Р-170 изучается, и включает такие препараты, как бирикодар и валсподар. Последний был тщательно изучен в клинических исследованиях и показал высокую токсичность и сомнительную эффективность . Менее токсичное третье поколение модуляторов, включающее такие препараты, как tariquidar, zosuquidar, laniquidar, и ONT-093 в настоящее время исследуется в І и ІІ фазе исследований .

Тесты на химиочувствительность. Выбор внутрипузырного препарата обычно основывается на способности или опыте обращения со специфическим агентом в клинической практике. Однако неудачи внутрипузырной химиотерапии связаны, в основном, с резистентностью к одному или нескольким препаратам. Выбор препарата, основанный на химиочувствительных тестах, в противоположность эмпирической терапии, является новым подходом при исследованиях.

Можно было бы рассмотреть тестирование препарата по маркерным опухолям, как образец химиочувствительного теста in vivo, применяемого на пациентах, что часто делается во ІІ фазе исследований. Теоретически, инстилляция, выполняемая до ТУР, могла бы оценить эффективность препарата в клинической практике. Положительный ответ, как индикатор, является стимулом для продолжения дальнейших инстилляций после ТУР. Однако в этом случае, можно протестировать только один препарат .

Исследование in vitro позволяет сравнить эффективность разных химиопрепаратов путем обработки первичной культуры клеток, полученных при биопсии, различными химиопрепаратами, и определить цитотоксичность каждого из них. Тесты на химиочувствительность уже были разработаны для рака желудка, толстой и прямой кишки, пищевода, печени, поджелудочной железы, кроветворной системы, легких, яичников, молочной железы, головы и шеи, мозга, кожи, костей, тимуса, паращитовидной железы, почек, мочевого пузыря, яичек. Несмотря на ограниченность испытаний in vitro и их сомнительную экстраполяцию на результаты in vivo, выгода от проведения химиочувствительных тестов уже демонстрировалась при мультиформных глиобластомах и других типах рака.

Недавно изучено, что вместе с одноклеточными механизмами резистентности, такими как экспрессия гликопротеина Р-170 ген mdr-1, в лекарственную резистентность вовлечены и многоклеточные механизмы. В результате адгезии клетка-к-клетке и клетка-к-строме, многоклеточная резистентность может быть продемонстрирована только в трехмерных культурах. Опухолевые сфероиды воспроизводят in vitro не только одноклеточные, но и многоклеточные механизмы резистентности, становясь более надежной моделью определения химиочувствительности лекарственных препаратов. Недавно был проведен тест на определение химиочувствительности для рака мочевого пузыря, основанный на использовании трехмерной культуры сфероидов .

Исследование химиочувствительности in vitro может использоваться для определения индивидуальной чувствительности опухоли к нескольким препаратам до выполнения инстилляций. Они могли бы рутинно использоваться в клинической практике для выбора лучшего препарата для каждого пациента и потенциально уменьшить долю рецидивов или отсрочить их появление. Эти тесты являются дорогими и трудоемкими, но анализ выгодности затрат был бы положительным, если бы удалось избежать неэффективных инстилляций. Это привело бы к уменьшению рецидивов, предотвращению оперативного вмешательства и сокращению осложнений. Однако пока никакое исследование не показало доказательств клинической эффективности тестов на химиочувствительность при поверхностной переходно-клеточной карциноме. Хотя ожидается сокращение доли рецидивов, использовать тесты на химиочувствительность в клинической практике пока еще слишком рано.

Заключение

Уровень I доказательств свидетельствует о необходимости ранней послеоперационной внутрипузырной инстилляции при всех поверхностных опухолях (степень рекомендаций А). Также рекомендуется дальнейшее лечение 4- и 8-недельными курсами при опухолях промежуточной степени риска (степень рекомендаций А). Поддерживающая терапия в течение до 6 месяцев, вероятно, повышает эффективность лечения, хотя нет убедительных доказательств этого (степень рекомендаций С). Употребление жидкости должно быть ограничено, и уролог должен проследить, чтобы мочевой пузырь был опорожнен до инстилляций (степень рекомендаций С). Пероральное применение десмопрессина может быть назначено во избежание дальнейшего избыточного растворения химиопрепарата (степень рекомендаций С). Ощелачивание мочи с помощью бикарбоната натрия желательно для улучшения действия митомицина С (степень рекомендаций С). Верапамил может быть инстиллирован вместе с адриамицином (степень рекомендаций А) или с другими химиопрепаратами (степень рекомендаций В) для повышения их эффективности. Локальная гипертермия и EMDA являются доступными методами, которые могут быть применены в каждом лечебном учреждении на основании анализа выгодности затрат (степень рекомендаций А).

Литератур а

1. Kurth K.H., Bouffioux C., Sylvester R., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. ,Brausi M.. The EORTC Genitourinary Group. Treatment of superficial bladder tumors: achievements and needs. Eur Urol. 2000;37:1-9.
2. Bohle A., Jocham D., Bock P.R.. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003;169:90-95.
3. Bohle A., Bock P.R.. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology. 2004;63:682-686discussion 6-7.
4. Sylvester R.J., Van der Meijden A., Lamm D.L.. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002;168:1964-1970.
5. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H. et al.. A combined analysis of European Organisation for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research Council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Party on Superficial Bladder Cancer. J Urol. 1996;156:1934-1940 , 40-1.
6. van der Meijden A.P., Sylvester R., Oosterlinck W., et al.. EAU guidelines on the diagnosis and treatment of urothelial carcinoma in situ. Eur Urol. 2005;48:363-371.Teruo M., Watanabe H., Kobayashi Т . Absorption of anti-cancer drugs through bladder epithelium. Urology, 27:148, 1986.
7. Kamat A.M., Lamm D.L.. Intravesical therapy for bladder cancer. Urology. 2000;55:161-168.
8. Fujii Y., Kawakami S., Koga F., Nemoto T., Kihara K.. Long-term outcome of bladder papillary urothelial neoplasms of low malignant potential. BJU Int. 2003;92:559-562.
9. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P.. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004;171:2186-2190quiz 435.
10. Van der Meijden A.P.M., Bohle A., Oosterlinck W., et al. Guidelines on non-muscle invasive bladder cancer: European Association of Urology; 2001.
11. Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P., et al. FinnBladder Group. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002; 42: 167-174.
12. Bouffioux C., Kurth K.H., Bono A., et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. J Urol. 1995;153:934-941.
13. Sylvester R.J., Oosterlinck W., Witjes J.A.. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non-muscle invasive bladder cancer: a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol 2008; 53: 709-719.
14. Au J.L., Badalament R.A., Wientjes M.G., et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2001; 93:597-604.
15. Cliff A.M., Heatherwick B., Scoble J., Parr N.J. The effect of fasting or desmopressin before treatment on the concentration of mitomycin C during intravesical administration. BJU Int. 2000; 86:644-647.
16. Gasion Burgues J.P., Jimenez Cruz J.F.. Improving efficacy of intravesical chemotherapy. Eur Urol 2006; 50: 225-234.
17. Stillwell G.K. Electric stimulation and iontophoresis. In: Handbook of Physical Medicine and Rehabilitation, 2nd ed. Edited by F.H. Rrussen. St. Louis: W.B. Saunders Co., chapt. 14, 1971.
18. Ролевич А.И., Суконко О.Г., Красный С.А., Жуковец А.Г. Внутрипузырный электрофорез доксорубицина при поверхностном раке мочевого пузыря. Результаты проспективного рандомизированного исследования http://urobel.uroweb.ru/news/id-15.
19. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Intravesical electromotive administration of drugs for treatment of superficial bladder can-cer: A comparative phase II study. Urology 1998; 51:506-509.
20. Gurpinar Т ., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Electromotive drug administration to the urinary bladder: an animal model and preliminary results. J. Urol. 1996; 156:1496.
21. Riedl C.R., Knoll M., Pfluger H.. Detrusor stimulation by intravesical EMDA of bethanechol. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
22. Di Stasi S.M., Castagnola M., Vespasiani G., Giannantoni A., Cancrini A., Micali F., Stephen R.L. In vitro study of passive vs electromotive mitomycin С diffusion in human bladder wall. Preliminary results. J Urol 151: 447A, 1994.
23. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Thermo-Chemotherapy and Electromotive Drug Administration of Mitomycin С in Superficial Bladder Cancer Eradication. A Pilot Study on Marker Lesion. Eur. Urol. 2001. V. 39. P. 95-100.
24. Di Stasi S., Giannantoni A., Stephen R., Navarra P.., Capelli G., Massoud R., Vespasiani G.. Intravesical electromotive mitomycin c versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003. V. 170. 777-782.
25. Giannantoni A., Di Stasi S.M., Chancellor M.B., Constantini E., Porena M.. New frontiers in intravesical therapies and drug delivery. Eur Urol 2006; Vol.50, issue 6: 1183-1193.
26. Hicks R.M., Ketterer В ., Warren R.C.. The ultrastructure and chemistry of the luminal plasma membrane of the mammalian urinary bladder: a structure with low permeability to water and ions. Phil. Trans. Roy. Soc. London Biol. Sci., 268: 23, 1974.
27. Meyer J.L. The clinical efficacy of localized hyperthermia. Cancer Res 1984; 44: 4745-4751.
28. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L. et al.. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomycin C in superficial bladder cancer eradication a pilot study on marker lesion. Eur Urol. 2001; 39:95-100.
29. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Stephen R.L. et al.. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003; 170:777-782.
30. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N., et al. Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2004;46:65-71discussion 72.
31. Colombo R., Da Pozzo L.F., Salonia A., et al. Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 2003; 21:4270-4276.
32. Colombo R., Lev A., Da Pozzo L., Freschi M., Gallus G., Rigatti P.. A new approach using local combined microwave hyperthermia and chemotherapy in superficial transitional bladder carcinoma treatment. J Urol 1995; 153: 959-963.
33. Melchior D., Packer C.S., Johnson T.C., Kaefer M.. Dimethyl sulfoxide: does it change the functional properties of the bladder wall? J Urol 2003; 170: 253-258.
34. Lu Z., Yeh T.K., Tsai M., Au J.L., Wientjes M.G.. Paclitaxel-loaded gelatin nanoparticles for intravesical bladder cancer therapy. Clin Cancer Res. 2004; 10:7677 -7684.
35. Eroglu M., Irmak S., Acar A., Denkbas E.B.. Design and evaluation of a mucoadhesive therapeutic agent delivery system for postoperative chemotherapy in superficial bladder cancer. Int J Pharmacol. 2002; 235:51-59.
36. Le Visage C., Rioux-Leclercq N., Haller M., Breton P., Malavaud B., Leong K.. Efficacy of paclitaxel released from bio-adhesive polymer microspheres on model superficial bladder cancer. J Urol. 2004; 171:1324-1329.
37. Okamura K., Ono Y., Kinukawa T. et al. Randomized study of single early instillation of (2?R)-4?-O-tetrahydropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma. Cancer. 2002;94:2363-2368.
38. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S., Middleton R., Wajsman Z., Wehle M.. The Valrubicin Study Group. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. J Urol. 2000;163:761 -67.
39. Hendricksen K., Witjes J.A. Treatment of intermediate risk non-muscle invasive blabber cancer. Eur Urol 2007; suppl. 6: 800-808.
40. Witjes J.A. Management of BCG failures in superficial bladder cancer: a review. Eur Urol 2006; 49: 790-797.
41. Li D., Gan Y., Wientjes M.G., Badalament R.A., Au J.L.. Distribution of DT-diaphorase and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate: cytochrome p450 oxidoreductase in bladder tissues and tumors. J Urol 2001; 166: 2500-2505.
42. Gontero P., Tizzani A.. Intravesical gemcitabine: state of the art. Eur Urol 2007; suppl. 6: 800-808.
43. Witjes J.A., van der Heijden A.G., Vriesema J.L., Peters G.J., Laan A., Schalken J.A. Intravesical gemcitabine: a phase 1 and pharmacokinetic study. Eur Urol. 2004; 45:182-186.
44. Palou J., Carcas A., Segarra J. et al. Phase I pharmacokinetic study of a single intravesical instillation of gemcitabine administered immediately after transurethral resection plus multiple random biopsies in patients with superficial bladder cancer. J Urol. 2004;172:485-488.
45. Serretta V., Galuffo A., Pavone C., Allegro R., Pavone-MacAluso M.. Gemcitabine in intravesical treatment of Ta-T1 transitional cell carcinoma of bladder: phase I-II study on marker lesions. Urology. 2005; 65:65-69.
46. Gontero P., Casetta G., Maso G. et al. Phase II study to investigate the ablative efficacy of intravesical administration of gemcitabine in intermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol. 2004; 46:339-343.
47. Bonfil R.D., Gonzalez A.D., Siguelboim D. et al. Immunohistochemical analysis of Ki-67, p21waf1/cip1 and apoptosis in marker lesions from patients with superficial bladder tumours treated with vinorelbine intravesical therapy in a preliminary phase I trial. BJU Int. 2001; 88:425 -431.
48. Bonfil R.D., Russo D.M., Binda M.M., Delgado F.M., Vincenti M.. Higher antitumor activity of vinflunine than vinorelbine against an orthotopic murine model of transitional cell carcinoma of the bladder. Urol Oncol. 2002; 7:159-166.
49. Harris N.M., Crook T.J., Dyer J.P. et al. Intravesical meglumine gamma-linolenic acid in superficial bladder cancer: an efficacy study. Eur Urol. 2002;42:39-42.
50. Uchio E.M., Linehan W.M., Figg W.D., Walther M.M.. A phase I study of intravesical suramin for the treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2003;169:357-360.
51. Berger A.P., Steiner H., Stenzl A., Akkad T., Bartsch G., Holtl L.. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study. Urology. 2003; 61:338-341.
52. Waidelich R., Beyer W., Knuchel R. et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source. Urology. 2003;61:332-337.
53. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. et al. Photodynamic therapy (PDT) in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer: a long-term experience. J Clin Laser Med Surg. 1998;16:61-68.
54. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R., Weninger E., Hofstetter A., Kreigmair M.. Clinical experience with 5-aminolevulinic acid and photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer. J Urol 2001; 165: 1904-1907.
55. Lamm D., Colombel M., Persad R., Soloway M., Bohle A., Palou J., Witjes J.A., Araza H., Buckley R., Brausi M.. Clinical practice recommendations for the management of non-muscle invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; suppl. 7: 651-666.
56. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E., Nurmi M., Alfthan O.. Alternating mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin instillation prophylaxis for recurrent papillary (stages Ta to T1) superficial bladder cancer. FinnBladder Group. J Urol 1996; 156(1): 56-59.
57. van der Heijden A.G., Witjes J.A.. Intravesical chemotherapy: an update - new trends and perspectives. EAU Update Series 2003; Vol.1, No.2: 71-79.
58. Witjes J.A., Caris C.T., Mungan N.A., Debruyne F.M., Witjes W.P.. Results of a randomized phase III trial of sequential intravesical therapy with mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer. J Urol 1998; 160(5): 1668-1671.
59. Server Pastor G., Rigabert Montiel M., Banon Perez V. et al. Oral tegafur plus mitomycin versus intravesical mitomycin alone in the prevention of recurrence in stage Ta bladder tumors. Actas Urol Esp. 2003; 27:438-441.
60. Naito S., Kotoh S., Omoto T. et al. The Kyushu University Urological Oncology Group. Prophylactic intravesical instillation chemotherapy against recurrence after a transurethral resection of superficial bladder cancer: a randomized controlled trial of doxorubicin plus verapamil versus doxorubicin alone. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 42:367 -372.
61. Tsushima T., Ohmori H., Ohi Y. et al. Intravesical instillation chemotherapy of adriamycin with or without verapamil for the treatment of superficial bladder cancer: the final results of a collaborative randomized trial. Cancer Chemother Pharmacol. 1994; 35:S69-S75.
62. Greenberg P.L., Lee S.J., Advani R. et al. Mitoxantrone, etoposide, and cytarabine with or without valspodar in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: a phase III trial (E2995). J Clin Oncol. 2004; 22:1078-1086.
63. Thomas H., Coley H.M.. Overcoming multidrug resistance in cancer: an update on the clinical strategy of inhibiting p-glycoprotein. Cancer Control. 2003; 10:159-165.
64. Iwadate Y., Fujimoto S., Namba H., Yamaura A.. Promising survival for patients with glioblastoma multiforme treated with individualised chemotherapy based on in vitro drug sensitivity testing. Br J Cancer. 2003; 89:1896-1900.
65. Burgues J.P. A chemosensitivity test for superficial bladder cancer based on three-dimensional culture of tumour spheroids from biopsy specimens: Ph.D. dissertation . University of Valencia Medical School; Valencia, Spain; 2005.
66. Oddens J.R, van der Meijden A.P.M., Sylvester R.. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? Eur Urol. 2004; 46:336-338.
67. Manyak M.J, Ogan K.. Photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer: long-term clinical outcomes of single treatment using intravesical diffusion medium. J Endourol. 2003; 17:633-639.
68. Kamuhabwa A.A, Roskams T., D’Hallewin M.A., Baert L., Van Poppel H., de Witte P.A.. Whole bladder wall photodynamic therapy of transitional cell carcinoma rat bladder tumors using intravesically administered hypericin. Int J Cancer. 2003; 107:460-467.
69. Asanuma H., Arai T., Morimoto Y. et al. Photodynamic therapy with PAD-S31, a new hydrophilic chlorin photosensitizer, in an orthotopic rat bladder tumor model. J Urol. 2005; 174:2016-2021.
70. Nseyo U.O. Photodynamic Therapy. In Lamm D.L., ed. The Urologic Clinics of North America, Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co.; 1992; 19:591-599.
71. Nseyo U.O., Crawford E.D., Shumaker B. et al. Photodynamic therapy as an alternative to cystectomy in refractory carcinoma in situ. Proceedings of the American Association of Cancer Research 86th Annual Meeting; 1995 March 18-22; Toronto, Canada: 36: A1856.

6033 0

Показания для внутрипузырной химиотерапии

Результаты хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (РМП) являются неудовлетворительными.

В течение первых 6-12 мес в 41-83% случаев после трансуретральной резекции (ТУР) происходит развитие рецидива, в 12-26% случаев заболевание переходит в мышечно-инвазивную форму.

Такое положение вещей обусловлено биологическими особенностями опухоли, поскольку РМП - заболевание всего переходноклеточного эпителия мочевых путей.

В идеале для профилактики рецидива необходимо воздействие на всю слизистую оболочку.

Использование лечебных приемов, которые позволят уменьшить частоту прогрессирования и рецидивирования, было основой научных исследований по мышечно-неинвазивному раку мочевого пузыря начиная с 50-х годов XX в. Таким образом, основным показанием внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) было применение ее в адъювантном режиме.

Привлекательность ВПХТ была обусловлена следующими факторами:

Локально создается высокая концентрация лекарственного вещества.
Системное действие препарата ограничено за счет невысокой всасываемости стенкой мочевого пузыря (МП) .
внутрипузырная химиотерапия позволяет действовать на субклинические очаги поражения.
За счет разности биологических свойств опухоли действие химиопрепарата выше на опухолевую ткань, чем на неизмененную, здоровую слизистую оболочку.
Возможно неоднократное внутрипузырное введение химиопрепаратов.
В большинстве случаев внутрипузырное введение химиопрепарата является удобным для врача.

Задачами ВПХП являются следующие:

Снижение частоты рецидивов и прогрессии после хирургического лечения.
Разрушение субклинических опухолевых очагов.
Получение лечебного эффекта с минимальной частотой осложнений и побочных эффектов.
Профилактика имплантации опeхолевых клеток после ТУР.

Показания для проведения внутрипузырной химиотерапии на основании распределения больных по группам риска

Вся когорта больных мышечно-неинвазивным РМП является разнородной. Для определения показаний и агрессивности адъювантной терапии производится распределение больных по группам риска. Для этого оцениваются следующие клинические и морфологические признаки: стадия, степень дифференцировки, размер и количество опухолей, частота рецидивов, ассоциация с раком in silu.

На основании этого больных традиционно разделяют на следующие группы:

Группа низкого риска: стадия рТа, дифференцировка G1 или G2, единичная опухоль, безрецидивный период не менее 3 мес после трансуретральной резекции. В данной группе достаточно однократного введения химиопрепарата после ТУР.

Группа промежуточного риска: pTG2, множественные опухоли рТ, с множественными рецидивами, pTG4, адъювантная ВПХТ показана всем больным.

Группа высокого риска: pT,G3; рТг множественные опухоли; рТ1 при возникновении рецидива в течение 6 мес после операции; рТis, диффузный характер. Эти больные прогностически наиболее неблагоприятны. Однозначно требуется проведение адъювантной терапии. Более эффективна БЦЖ-терапия. В том случае, если принято решение о внутрипузырной химиотерапии, стоит выбирать более длительную схему лечения. Важно отметить, что при неэффективности органосохранного лечения данная категория больных является первым кандидатом для органоуносящей операции.

Европейское общество урологов провело метаанализ результатов лечения 2596 пациентов Тa-Т1 в крупных рандомизированных исследованиях. На основании этого была разработана шкала оценки риска развития прогрессии и рецидивиро-вания и более точная стратификация больных (табл. 3.5-3.7).

Таблица 3.5. Подсчет баллов риска прогрессирования и рецидивирования у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

Таблица 3.6. Распределение больных по группам риска рецидива

Таблица 3.7. Распределение больных по группам риска прогрессии

Однократное непосредственное введение химиопрепаратов показано всем больным после трансуретральной резекции. На основании метаанализа 7 рандомизированных исследований отмечалось снижение частоты рецидивов на 12%. Однократное введение также показано у всех больных после ТУР-биопсии МП с подозрением на рак. При невозможности проведения ВПХТ непосредственно после трансуретральной резекции введение химиопрепара-та должно проводиться в течение первых 24 ч, в противном случае риск рецидива увеличивается вдвое. Существенных различий при использовании митомицина, эпирубицина и доксорубицина не получено.

В основном профилактическое влияние интравезикальной терапии реализуется непосредственно после ее проведения. Поэтому в случаях отсутствия развития рецидива более чем через 6 мес после вмешательства дальнейшее применение внутрипузырной терапии не показано.

К сожалению, в настоящее время применение ВПХТ только снижает частоту рецидивов, однако не отмечено влияния на прогрессию.

Продолжительность и интенсивность схем проведения схем внутрипузырной химиотерапии в настоящее время не определены вследствие противоречивости данных. Ниже будут приведены наиболее принятые в России схемы.

Общие принципы проведения внутрипузырной химиотерапии

Абсолютным противопоказанием является внутри- и экстраперитонеальная перфорация. Относительные противопоказания к проведению ВПХТ - выраженная макрогематурия, тяжелая дизурия.

Химиопрепарат разводится, как правило перед введением в мочевой пузырь, соответствующим растворителем. Катетеризируется МП с соблюдением правил асептики и антисептики тонким уретральным катетером или специальным катетером для внутрипузырной химиотерапии. Препарат вводится внутрипузырно, после чего уретральный катетер удаляется.

Пациенту рекомендуют не мочиться в течение необходимого для экспозиции времени, а также периодически изменять положение тела с целью равномерного воздействия химиопрепарата на все стенки мочевого пузыря. Для соблюдения необходимой концентрации непосредственно в МП больному рекомендуется ограничить потребление жидкости за несколько часов до процедуры.

При выработке тактики лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря требуется точная оценка факторов риска для правильной стратификации больных по группам прогноза. Это позволит избежать наиболее частых клинических ошибок при ВПХТ: больным групп умеренного и высокого риска не проводится адъювантная терапия, проведение адъювантной химиотерапии целесообразно у больных с хорошим прогнозом. Важно соблюдать правильные дозу, концентрацию и время экспозиции препарата, а также количество введений препарата.

Схемы проведения внутрипузырной химиотерапии

В качестве внутрипузырно го химиопрепарата было предложено несколько десятков различных химических соединений. Широкое распространение получили порядка десяти химиотерапевтических препаратов. Ниже представлены самые распространенные.

Митомицин - противоопухолевый антибиотик. Принцип действия: при проникновении внутрь клетки проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента, за счет чего избирательно ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) . В высоких концентрациях вызывает супрессию клеточной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтез белка, в большей степени в фазе G1 и S. Разовая доза 40 мг. Препарат растворяется в 40 мл изотонического раствора натрия хлорида. Первая инсталляция - в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6-10 доз. Экспозиция - 1-2 ч. Частота рецидива после комбинированного лечения - 7-67% (табл. 3.8).

Таблица 3.8. Сравнение эффективности только трансуретральной резекции и трансуретральной резекции + митомицин С у больных поверхностным раком мочевого пузыря (результаты рандомизированных исследований)

Тиофосфамид - трифункциональное алкилирующее цисклоспецифическое соединение из группы этилениминов, нарушающее обмен нуклеиновых кислот, блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Вводится по 20-60 мг 1-2 раза в неделю инравезикально. Экспозиция - до 2 ч, курсовая доза - 200-220 мг. Частота рецидива (трансуретральная резекция + химиотерапия) составляет 39-58%. Недостатком является хорошая проницаемость через стенку МП, что вызывает системные побочные эффекты (лейко-, тромбоцитопении).

Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Механизм действия основан на образовании свободных радикалов при взаимодействии с ДНК, непосредственном воздействии на мембрану клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, ингибировании топоизомеразы II. Схема введения: 30-50 мг ежедневно № 10, либо 20-50 мг 2-3 раза в неделю. Частота рецидива - 25-56%.

Эпирубицин - также противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, за счет интеркаляции между основными нуклеотидными парами в ДНК, приводит к нарушению ДНК, РНК и белков. Схема введения: 30-80 мг ежедневно № 3, перерыв 4 дня, еще 3 инсталляции. Экспозиция - 1-2 ч. Частота рецидива после адъювантной химиотерапии составляет 25-56%.

Гемцитабин - антиметаболит группы аналогов пиримидина, циклоспецифичен к фазе SfGyS. Схема введения: 1000-3000 мг 1-2 раза в неделю. Экспозиция - 1-2 ч. Частота полного ответа - 22-56%.

Говорить о каком-либо препарате как о «золотом стандарте» пока не представляется возможным, так как не накоплен достаточный клинический материал, на основании которого можно сделать такой смелый вывод. Тем более что эффективность ВПХТ в целом оставляет желать лучшего.

Возможные пути развития внутрипузырной химиотерапии

Представленные ниже направления в настоящее время находятся на уровне клинических исследований.

Применение молекулярно-биологических маркеров. Успехи молекулярной медицины, по-видимому, позволяют более точно распределить больных по группам риска развития рецидива и прогнозировать чувствительность к тому или иному химиопрепарату.

ВПХТ + фотодинамическая терапия (ФДТ) : целью данной комбинации является потенцирование эффектов обоих лечебных приемов за счет лучшего проникновения химиопрепарата в опухолевую ткань.

ВПХТ + ультразвуковая (УЗ) терапия: под воздействием ультразвука увеличивается проницаемость клеточной мембраны. Таким образом, увеличивается биодоступность препарата в стенку МП.

ВПХТ + гипертермическая терапия: раствор химиопрепарата, введенный внутрипузырно, подогревают с использованием специального оборудования. В результате увеличивается проникновение химиопрепарата в ткани, однако повышается токсичность.

Электрохимиотерапия: отдельные исследования показали большую эффективность по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапии и увеличение безрецидивной выживаемости.

Как было сказано ранее, внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование опухоли. Возможно, многочисленные исследования по внутрипузырной иммунотерапии позволят ограничить распространение ВПХТ. По мере накопления клинического материала можно надеяться на выработку «золотого стандарта» внутрипузырной химиотерапии. Наверное, это станет возможным за счет выработки точных показаний по интенсивности и продолжительности химиотерапии, либо за счет разработки новых химиопрепаратов.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

Внутрипузырная химиотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря: возможности повышения эффективности и перспективы

К.М. Фигурин

ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает первое место среди новообразований мочевыделительной системы. Более половины больных с впервые установленным диагнозом имеют поверхностную опухоль: папиллярную - Ta, T1 - или плоскую, часто невидимую - cancer in situ (CIS).

Среди поверхностных новообразований мочевого пузыря (МП) около 70% приходится на папиллярные опухоли, ограниченные слизистой оболочкой стенки МП. Как правило, это высокодифференцированные новообразования, которые редко рецидивируют и прогрессируют. Напротив, CIS, который составляет 1-4% первичных опухолей, а в 5% случаев сопутствует поверхностным новообразованиям, является агрессивной опухолью и, если его не лечить, прогрессирует в 54% случаев в течение 5 лет .

Особенностями течения поверхностного РМП после хирургического удаления опухоли являются частые рецидивы и склонность к прогрессии, т. е. к переходу в инвазивный рак или уменьшению степени дифференцировки опухолевых клеток (G). Рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции МП (ТУР) развиваются в среднем у 60-70% больных в течение 5 лет, а частота прогрессии составляет около 15-20%.

В качестве причин рецидивирования рассматриваются диффузный характер неопластических изменений уротелия, наличие очагов CIS, сопутствующих папиллярной опухоли; возможность имплантации опухолевых клеток во время операции; пропущенные во время ТУР небольшие опухоли. При цистоскопии через 2-6 нед после ТУР у 32-64% больных выявляются новообразования, не удаленные во время трансуретральной резекции .

Факторами, оказывающими влияние на реци-дивирование, прогрессию опухоли и результаты лечения, являются: количество опухолей к моменту ТУР; частота рецидивов в анамнезе, рецидив в течение 3 мес; размер опухоли - чем больше опухоль, тем выше риск рецидива; дифференцировка опухолевых клеток (G).

Основываясь на прогностических факторах, выделяют несколько групп риска: опухоли малого риска (стадия Та, дифференцировка G1, единичная

опухоль, размеры менее 3 см); опухоли высокого риска (стадия Т1, степень дифференцировки G3, множественные или часто рецидивирующие опухоли, CIS); опухоли средней степени риска (все другие опухоли, Та-1, G1-2, множественные, более 3 см в диаметре) .

Проведение повторной ТУР в ранние сроки значительно снижает частоту рецидивов в последующем. Радикальность ТУР повышается при проведении операции с применением флюоресцентного контроля. Тем не менее при поверхностном РМП только хирургического лечения недостаточно. Наряду с оперативным удалением опухоли необходимо проводить лечение, направленное на профилактику рецидивов и предупреждение прогрессии. С этой целью применяется внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ) или иммунотерапия.

Наиболее эффективными препаратами при поверхностном РМП являются адриамицин (доксору-бицин), фармарубицин (эпирубицин), митомицин

С, тиофосфамид. Кроме того, применяют этоглю-цид (эподил) и валрубицин.

В настоящее время ВПХТ как самостоятельный метод лечения применяется редко, главным образом при CIS в тех случаях, когда не показано проведение внутрипузырной БЦЖ-терапии. По данным L. Boccon-Gibod (1999), частота полных регрессий составляет 38-53% в зависимости от применяемого химиопрепарата. В целом эффективность ВПХТ при CIS уступает эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии, при применении которой полная регрессия достигается у 70% пациентов .

Опубликован метаанализ результатов лечения 700 больных CIS. У 444 пациентов были сопутствующие папиллярные опухоли. В 9 рандомизированных исследованиях сравнили эффективность БЦЖ с таковой при лечении митомицином С (347 больных), эпирубицином (168 больных), адриамицином (143 больных), комбинацией адриабластина и ми-томицина С (42 больных). Использовали 5 различных штаммов БЦЖ. Полная регрессия опухоли отмечена у 68,1% больных в группе БЦЖ и у 51,5% в группе ВПХТ. В отдаленные сроки (среднее время наблюдения 3,6 года) безрецидивное течение заболевания отмечалось у 46,7% в группе БЦЖ и у

26,2% в группе ВПХТ. Долговременное преимущество БЦЖ было меньше при сравнении с группой митомицина С, однако если применялась поддерживающая БЦЖ-терапия, то это различие становилось достоверным (p=0,04). В группе БЦЖ отмечено уменьшение риска прогрессии на 26%. Авторы заключили, что при лечении CIS препаратом выбора является БЦЖ .

При папиллярных образованиях ВПХТ назначают преимуществено как адъювантное лечение после ТУР мочевого пузыря. В 1992 г.

D.L. Lamm проанализировал опубликованные данные об эффективности адъювантного применения тиофосфамида, доксорубицина и митоми-цина С при поверхностном РМП. Оказалось, что применение после ТУР внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению частоты рецидивов в среднем на 15-18%. Адъювантная ВПХТ не влияла на частоту прогрессии поверхностного РМП. Существенных различий в эффективности того или иного препарата не отмечено.

Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное количество больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной ВПХТ на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР .

Преимущество в отношении частоты рецидивов в группе больных, получающих адъювантную ВПХТ, уменьшается с увеличением времени наблюдения. Проведенное EORTC и MRC совместное контролируемое исследование, посвященное профилактической химиотерапии при поверхностном РМП, охватывающее около 2500 больных, показало уменьшение частоты рецидивов за 5-летний период лишь на 7% .

Подходы к выбору химиопрепарата и режима ВПХТ, целесообразность и вид поддерживающего лечения определяются врачом в зависимости от его опыта; часто эти решения субъективны. Тем не менее существует ряд положений, подтвердивших свое значение и рекомендуемых для широкого применения.

В ряде исследований продемонстрирована высокая эффективность однократной инстилляции химиопрепарата в МП в течение ближайшего времени после ТУР. Так, D.A. Tolley и соавт. изучили частоту рецидивов РМП в 3 группах больных: в

1-й группе применялась однократная внутрипу-зырная инстилляция 40 мг митомицина в течение 24 ч после ТУР; во 2-й группе введение митомици-на после ТУР дополнялось ежеквартальными про-

филактическими инстилляциями в течение 1 года; в 3-й группе адъювантная химиотерапия не проводилась. В результате риск рецидива в 1-й группе уменьшился на 34% (р=0,01), а во 2-й - на 50% (р=0,001) по сравнению с больными, не получавшими ВПХТ.

Е. Бокопа и соавт. опубликовали данные рандомизированного исследования по однократному применению 30 мг митомицина С в течение 6 ч после ТУР у больных с низким риском рецидива. Оценены 57 пациентов в группе митомицина С (1-я группа) и 64 в группе наблюдения (2-я группа). Ранний рецидив был отмечен в 15,8% случаев в 1-й группе и в 34,3% - во 2-й (р<0,05), Однако различия в частоте поздних рецидивов и общей частоте рецидивов были недостоверными: соответственно 33,3 и 40,3% в 1-й группе и 34,3 и 54,1% во

2-й. Только у 1 пациента в каждой группе зарегистрирована прогрессия. Побочные эффекты митомицина С были минимальными. Авторы заключили, что разовое введение митомицина С после ТУР увеличивает безрецидивный интервал и снижает частоту ранних рецидивов, но не влияет на частоту поздних и общее число рецидивов. Раннее введение химиопрепарата позволяет контролировать имплантацию опухолевых клеток.

В настоящее время Европейская урологическая ассоциация рекомендует однократную раннюю инстилляцию химиопрепарата всем больным поверхностным РМП после ТУР. Дополнительное лечение в группе низкого риска рецидива может не проводиться, в группе средней степени риска химиотерапию следует продолжить , а в группе высокого риска показана внутрипузырная БЦЖ-терапия.

Вопрос о продолжительности ВПХТ, необходимости поддерживающего лечения не решен. Так, опубликованы данные о более высокой эффективности 1-годичной профилактической ВПХТ эпиру-бицином по сравнению с 3-месячным курсом: частота рецидивов составила соответственно 13 и 31,5%

Имеются сообщения, в которых эффективность поддерживающего лечения не подтвердилась

Результаты применения стандартной ВПХТ в целом уступают результатам внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ. Однако из-за высокой токсичности внутрипузырная БЦЖ-терапия рекомендуется главным образом при высокозлокачественных опухолях, когда риск прогрессирования заболевания перевешивает риск развития осложнений. При опухолях низкого и промежуточного риска предпочтение отдается ВПХТ. Ведутся исследования, направленные на повышение эффе-

ктивности ВПХТ и приближение ее результатов к результатам БЦЖ-терапии. Одновременно изучаются возможности применения новых противоопухолевых препаратов.

Проведен ряд исследований по сочетанному применению химиопрепаратов и вакцины БЦЖ . E. Rintala и соавт. изучили эффективность ВПХТ митомицином С (1-я группа) и чередованием митомицина С и БЦЖ (2-я группа) в рандомизированном исследовании у 188 больных с быстрым рецидивом РМП Та и Т1 после ТУР. Лечение проводили в течение 2 лет. Рецидивы в течение периода инстилляций выявлены у 64 и 62% больных 1-й и 2-й групп соответственно. Среднее время до 1-го рецидива составило 12 мес в 1-й группе и 7 мес - во 2-й. В обеих группах достоверно снижалась частота рецидивов по сравнению с таковой у этих же больных до начала профилактического лечения (после выполнения только ТУР). Авторы не обнаружили различий в эффективности обоих методов лечения.

J.A. Witjes и соавт. после ТУР рандомизировали больных со средним и высоким риском рецидива на 2 группы: 90 больных 1-й группы получали 4 еженедельные инстилляции 40 мг митомицина С и затем 6 еженедельных инстилляций БЦЖ (Tice); 92 пациента 2-й группы получали 10 еженедельных инстилляций митомицина С по 40 мг. Частота бактериального и химического цистита была одинаковой в обеих группах. Аллергические реакции, включая кожную сыпь, были чаще в группе митомицина С (р=0,08). Системные реакции чаще встречались в 1-й группе (р=0,07). При среднем времени наблюдения 32 мес рецидивы возникли у 35 и 42 больных (р=0,36), а прогрессия - у 5 и 4 (р=0,70) 1-й и 2-й групп соответственно. Таким образом, различий в эффективности и токсичности между двумя группами не выявлено.

Оценены результаты лечения 304 больных CIS, которые получали терапию в 2 группах: 1-я группа - 6 еженедельных инстилляций 40 мг митомицина С с последующими разовыми ежемесячными введениями поочередно БЦЖ (120 мг) и митомицина С; 2-я группа - только внутрипузырная БЦЖ-терапия по 120 мг по той же схеме. Продолжительность лечения составила 1 год, среднее время наблюдения - 56 мес. Полная регрессия опухоли по окончании лечения наблюдалась в 78,9 и 77,9% случаев в 1-й и 2-й группах соответственно. Средний безрецидивный период составил 39,1 мес в 1-й группе, во второй - не достигнут (р=0,03). Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 40,7 и 53,8% соответственно. Имелась тенденция к улучшению выживаемости без прогрессии во 2-й группе (р=0,07). Авторы сделали вывод, что применение монотерапии БЦЖ было бо-

лее эффективным, но чередующееся лечение обладало лучшей переносимостью .

Изучена эффективность адъювантной ВПХТ чередующимися введениями 150 мг вакцины БЦЖ и 50 мг эпирубицина (1-я группа) и только 150 мг БЦЖ (2-я группа) . Инстилляции проводили еженедельно в течение 6 нед, затем ежемесячно на протяжении 10 мес. Оценены 124 больных, среднее время наблюдения составило 30,4 мес. Различия в частоте рецидивов и прогрессии РМП между двумя группами не достигало уровня статистической значимости. Интервал до 1-го рецидива в 1-й группе был больше, чем во второй (р=0,05). Частота развития токсичности и осложнений была значительно ниже при чередующемся лечении (27,3%), чем при применении только БЦЖ (70,7%; р=0,001). Было сделано заключение, что последовательная терапия БЦЖ/эпирубицином сравнима с только БЦЖ по эффективности и превосходит ее в отношении токсичности.

Предпринимаются попытки применения ВПХТ на фоне назначения иммуномодуляторов. Так, профилактическая ВПХТ эпирубицином (8 еженедельных инстилляций 30 мг эпирубицина в 30 мл физиологического раствора в течение 12 нед после ТУР) в сочетании с оральным применением Lactobacillus Casey Preparation оказалась более эффективной, чем только применение эпи-рубицина по той же схеме: при среднем сроке наблюдения 24,5 мес 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 71,1 и 58,4% соответственно. Проявления токсичности ВПХТ в обеих группах не различались .

Ранее были опубликованы результаты нескольких исследований сочетанного применения химиопрепарата и интерферона-а. U. Ungelmann и соавт. в рандомизированном исследовании в 3 группах больных изучили эффективность адъювантного внутрипузырного применения митоми-цина С, интерферона-а и сочетания этих препаратов. Рецидивы заболевания развились в 21,7, 18,2 и 0% случаев соответственно. Авторы пришли к заключению, что комбинация митомицина С и интерферона более эффективна, чем каждый препарат в отдельности.

Проводится изучение сочетанного применения нескольких химиопрепаратов, а также более высоких разовых и суммарных доз химиопрепаратов.

Эффективность последовательного применения митомицина С и доксорубицина была изучена H. Sekine и соавт. у 43 пациентов, страдающих CIS. Полная регрессия опухоли была достигнула у 32 (74%) больных. У 13 (41%) пациентов с полной регрессией в дальнейшем развился рецидив заболевания. Из 11 больных, не ответивших на лечение, у 2 пол-

ная регрессия была получена после повторного такого же курса. 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость больных с полной регрессией составила 63 и 57% соответственно. У 8 пациентов отмечалась прогрессия заболевания. Химический цистит был у большинства больных, из них у 18 - выраженный, требовавший лечения.

Опубликованы результаты применения высокой дозы эпирубицина в адъювантном лечении РМП ТЮ2 . Эпирубицин вводили по 80 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед и затем 1 раз в месяц в течение 11 мес. Среднее время наблюдения 38 мес. Рецидивы заболевания выявлены у 52 (43,3%) больных, среднее время до рецидива 44 мес.

В другом исследовании, где авторы применяли низкие разовые дозы эпирубицина (30 мг), показано, что интенсификация лечения и тем самым увеличение суммарной дозы химиопрепарата до 360 мг за 10-12 нед (по сравнению со 180 мг за 6-12 нед) также приводит к увеличению безрецидивной выживаемости .

Интересными представляются исследования, нацеленные на повышение эффективности ВПХТ при помощи увеличения концентрации химиопрепарата в МП. Так, М. Kuroda и соавт. в мультицентровом исследовании, включавшем 622 пациента с РМП Та-Т1, G1-G2, изучили эффективность ВПХТ эпирубицином. Больные рандомизировались в 3 группы. Разовая доза эпирубицина в 1, 2 и 3-й группах составляла соответственно 20, 30 и 40 мг. Каждый раз препарат растворяли в одном и том же количестве физиологического раствора - 40 мл. Больным 1-й группы проведено 17 инстилляций в течение года, 2-й - 12 инстилляций в течение 7 мес,

3-й - 9 инстилляций в течение 4 мес. График первых 9 инстилляций был одинаков во всех 3 группах. Суммарно больные получили 340, 360 и 360 мг эпируби-цина соответственно. Время, за которое развился рецидив заболевания у 50% больных, составило 688, 1007 и 1186 дней соответственно. Таким образом, авторы показали, что наибольший противоопухолевый эффект получен при применении большей концентрации эпирубицина, несмотря на более короткий профилактический курс. Побочные реакции в виде поллакиурии и болезненного мочеиспускания также достоверно чаще развивались при повышении концентрации химиопрепарата. Не было статистически достоверных различий в частоте развития дизурии, гематурии и контрактированного МП.

Попытка улучшения результатов ВПХТ за счет повышения концентрации препарата предпринята в другом мультицентровом исследовании . Больные получали адъювантную химиотерапию митомицином С в 2 группах. Больных основной группы инструктировали воздерживаться от питья

за 8 ч до введения митомицина С и во время удержания препарата (2 ч); они получали внутрь 1,3 г бикарбоната натрия накануне ночью, утром в день ВПХТ и за 30 мин до инстилляции. Непосредственно перед инстилляцией катетером эвакуировали всю мочу под ультразвуковым контролем (оставалось менее 10 мл) и внутрипузырно вводили по катетеру самотеком 40 мг митомицина С в 20 мл стерильной воды. Больные контрольной группы не получали инструкций и бикарбоната натрия, у них не добивались полного опорожнения МП и им вводили 20 мг митомицина С в 20 мл стерильной воды. Адъювантную ВПХТ начинали в течение 28 дней после ТУР. В протокол включены 230 больных, оценены по окончании лечения 201: 99 пациентов в контрольной группе и 102 - в основной. Безреци-дивное течение у закончивших лечение больных в основной и контрольной группах в течение 5 лет зафиксировано в 41,0 и 24,6% случаев, а время до рецидива составило 29,1 и 11,8 мес соответственно (р=0,005). Гематологической токсичности не отмечалось. Дизурия чаще встречалась в основной группе (33,3%), чем в стандартной (17,9%). Дизурия III степени была у 4 пациентов в основной группе и ни у одного в контрольной. По одному больному в каждой группе прекратили лечение из-за дизурии.

Ряд авторов видят возможность оптимизации ВПХТ в комбинации ее с локальной гипертермией. Предполагается, что под воздействием гипертермии повышается проницаемость клеточной мембраны для лекарственных препаратов, усиливается реакция препарата с ДНК, а процессы репарации ДНК угнетаются.

Опубликованы предварительные результаты мультицентрового Европейского исследования по комбинированному применению ВПХТ и локальной гипертермии . В исследование включены 115 больных РМП Та-Т1, относящиеся к группам высокого и промежуточного риска, из которых 41 пациент был резистентен к БЦЖ-терапии. Всем произведена ТУР, опухоли удалены. Лечение заключалось в инстилляции в МП 20 мг митомицина С в 50 мл физиологического раствора. Для поддержания постоянной концентрации препарата через 30 мин раствор митомицина С, разбавленный мочой, заменяли на новый. Химиотерапия проводилась на фоне локальной гипертермии 41-44°С. Продолжительность сеанса 60 мин. Проводили 6-8 еженедельных, а затем 4-6 ежемесячных сеансов. Оценены 90 больных, среднее время наблюдения 18 мес. Риск рецидива в течение 1 года - 14,3%, по окончании

2 лет наблюдения - 24,6%. Для больных с рецидивами после БЦЖ-терапии риск рецидива составил 23,1 и 41,2% через 1 и 2 года соответственно. Побочное действие отмечалось у 65 пациентов и заключалось в

термическом изменении задней стенки МП. Как правило, эти повреждения не сопровождались симптомами и проходили самостоятельно. Тканевая реакция на гипертермию наблюдалась у 24% больных. Во время лечения больные отмечали умеренно выраженную дизурию, императивные позывы. Системных реакций не было, так как несмотря на увеличение абсорбции митомицина С в условиях локальной гипертермии концентрация в плазме при используемых дозах химиопрепарата значительно ниже токсической .

Относительно низкая эффективность ВПХТ при РМП в значительной степени обусловлена устойчивостью опухолевых клеток к лекарственным препаратам. Некоторые клетки обладают первичной резистентностью, некоторые приобретают ее в процессе химиотерапии. Существует несколько механизмов, обусловливающих множественную лекарственную устойчивость. Что касается антрациклинов, то механизм резистентности к ним заключается в активном выбросе препарата из клетки специальными гликопротеинами (р-GP), расположенными в ядерной и цитоплазматической мембранах и выполняющими роль помп. В 1990-х годах было установлено, что верапамил ингибирует действие р-GP, препятствует выбросу антрациклинов из клетки и тем самым усиливает цитотоксическое действие химиопрепаратов. Кроме того, имеются данные, что рН среды, в которой находится химиопрепарат, влияет на его эффективность .

N.M. Harris и соавт. провели исследование по определению цитотоксической активности эпирубицина в зависимости от рН среды и присутствия верапамила. Работа проводилась in vitro на линии клеток РМП, чувствительных и резистентных к химиопрепаратам. Исследование показало, что на изменение реакции среды в щелочную сторону (до рН 8,0) более выраженно отвечают (повышением внутриядерной концентрации эпиру-бицина) клетки, чувствительные к химиопрепарату, чем резистентные. Добавление верапамила возвращало резистентным клеткам чувствительность к эпирубицину. Особенно это проявлялось при повышении рН с 6,0 до 8,0.

Метод ионофореза - перемещения заряженных частиц в электрическом поле - давно применяется в медицине. В 1990-х годах было показано в исследовании in vitm, что проникновение митомицина С в стенку МП в электрическом поле в 4-7 раз больше, чем при пасссивной диффузии . В дальнейшем разработанный метод EMDA (electromotive drug administration) был применен в клинике, в том числе и для лечения поверхностного РМП. Адъювантное использование метода с применением митомицина С позволило добиться безрецидивного течения за-

болевания у 56,6% больных при среднем сроке наблюдения 14,1 мес . Частота побочных эффектов (боль над лоном, дизурия) была умеренной. В дальнейшем было показано, что в группе больных высокого риска метод EMDA с применением митомицина С не уступает по эффективности БЦЖ-терапии и превосходит почти в 2 раза стандартную ВПХТ ми-томицином С .

Недавно были опубликованы результаты применения электрофореза доксорубицина при поверхностном РМП Та-Т1 G1-G2 . Основную группу составили 17 больных с маркерной или неудаленной опухолью. В контрольной группе (17 пациентов) применялась обычная ВПХТ доксорубицином. Полная регрессия опухоли достигнута у 64,7% больных в основной группе и у 35,5% - в контрольной. Частота осложнений не различалась. У 4 больных основной и 5 контрольной группы лечение было прервано из-за развившихся осложнений (химический цистит

8, ожог дна мочевого пузыря - 1).

Большое количество исследований посвящено применению химиопрепаратов, не использовавшихся ранее для внутрипузырного введения. Одним из них является гемцитабин, уже хорошо зарекомендовавший себя в системной химиотерапии. При метастатическом и инвазивном РМП комбинация гем-цитабин + цисплатин является стандартной.

В ряде исследований I фазы была изучена переносимость гемцитабина в дозах 500-2000 мг. Препарат растворяли в 50-100 мл физиологического раствора; экспозиция в мочевом пузыре составляла 60-120 мин. Концентрация гемцитабина в плазме была неопределяемой или низкой с пиком между 30-й и 60-й минутами. Уровень метаболита дифлюо-родеоксиуридина достигал максимального уровня

5 мкМ, что указывало на очень низкий пассаж препарата в системную циркуляцию . Местная токсичность была незначительной, проявлялась ургент-ным мочеиспусканием, дизурией I степени и не требовала специального лечения. Дизурия II степени наблюдалась редко. Описано язвенное поражение слизистой мочевого пузыря у 1 больного . Системные побочные эффекты наблюдались редко. Описаны головная боль, утомляемость, тяжесть в ногах, головокружение и лихорадка менее 38°С в течение первых инстилляций. Гематологическая токсичность наблюдалась редко и, как правило, не превышала I степени. Отмечена печеночная токсичность в виде повышения активности АСТ и АЛТ

В клинических исследованиях II фазы отмечена высокая эффективность гемцитабина. Так, Р. Gontero и соавт. , изучавшие эффективность гемцитабина на маркерных опухолях у больных рецидивным РМП промежуточного риска, отметили полную регрессию опухоли у 22 (56%) из 39 пациен-

тов. У не ответивших на лечение 17 больных прогрессии заболевания не отмечалось.

Описаны результаты многоцентрового исследования, охватывающего 116 пациентов РМП промежуточного и высокого риска Та-Т1 или CIS . Выполняли ТУР и адъювантно вводили гемцита-бин (2000 мг в 50 мл физиологического раствора) на 1 ч 1 раз в неделю в течение 6 нед. Через 1 год после лечения у 29 (25,43%) больных отмечен рецидив заболевания (у 7 из них с прогрессией) в среднем через 7 мес после ТУР. Рецидивы развивались чаще у ранее леченных больных (р=0,0408) и при Т1 чаще, чем при Та (р=0,0018). В группе промежуточного риска рецидивы были у 25,92% больных (2 с прогрессией), а в группе высокого риска - у 77,14% (5 с прогрессией), однако различий в выживаемости этих больных не было. У БЦЖ-рефра-ктерных больных частота рецидивов составила 32,5%, в то время как у пациентов, не получавших ранее БЦЖ-терапию, - 21% (р=0,4863).

В другом исследовании изучали эффективность ВПХТ гемцитабином на маркерных опухолях у 42 больных . Лечение начинали через 7-15 дней после ТУР. Препарат (2000 мг) вводили 1 раз в неделю в течение 8 нед. Полной регрессии удалось добиться у 28 (66,6%) больных, 14 (33,3%) пациентов не ответили на лечение. Побочные эффекты (гематурия, дизурия) наблюдались у 6 больных.

И.В. Серегин и соавт. применяли гемцитабин у 14 больных РМП, резистентных к БЦЖ-терапии . Препарат назначали через 2-3 нед после ТУР всех видимых опухолей по 1000 мг в 100 мл физиологического раствора с экспозицией 2 ч. Инстилляции производили 2 раза в неделю в течение

3 нед. После недельного перерыва подобный курс повторяли. Безрецидивное течение заболевания отмечено у 10 (71,5%) пациентов, средняя продолжительность безрецидивного периода - 11,3 мес. Рецидив развился у 4 больных, прогрессирования заболевания не наблюдалось.

Таким образом, гемцитабин показал себя эффективным препаратом при внутрипузырном применении у больных поверхностным РМП. Интересно, что при определении in vitro чувствительности новообразований МП к химиопрепаратам, применяющимся для ВПХТ, наибольшая обнаружена к гемцитабину, в то время как доксорубицин и мито-мицин С были эффективны только в 40% случаев . Возможно, гемцитабин может быть препаратом выбора для ВПХТ второй линии, в частности, у больных с рецидивами после БЦЖ-терапии, не подходящих для цистэктомии. Необходимо продолжить исследования по III фазе для накопления данных.

ному применению доцетаксела . В протокол были включены больные РМП Та, Т1 и CIS с рецидивами после проведенной ранее внутрипузырной терапии. Проводили 6 еженедельных инстилляций доце-таксела, начиная с 5 мг, с повышением доз до достижения максимально переносимой. Эффективность оценивали с помощью цистоскопии с биопсией, цитологического исследования мочи и КТ. Закончили лечение 14 (78%) из 18 больных. Ни у одного пациента не отмечали абсорбции доцетаксела, ни одного случая токсичности III-IV степени не было. У 9 (64%) больных отмечалась токсичность I-II степени, наиболее частой была дизурия. У 8 (57%) пациентов признаки болезни по окончании лечения отсутствовали. При среднем сроке наблюдения 5,6 мес ни у одного больного, достигшего полной регрессии, не развился рецидив.

Таким образом, доцетаксел продемонстрировал минимальную токсичность и отсутствие системной абсорбции. Необходимы клинические исследования II фазы.

Маркерной, были резецированы. Проводили

6 еженедельных инстилляций EOquin (apaz-iquone, EO9). Эффект оценивали через 2-4 нед после последней инстилляции. Один больной прервал лечение из-за побочных эффектов. Гистологически доказанный полный эффект наблюдали у 30 (65%) пациентов. Прогрессии до инвазивного РМП не отмечено. Местная токсичность была сравнима с таковой митомицина С и эпирубицина, но наблюдалась реже и была менее выраженной, чем токсичность БЦЖ.

Таким образом, ВПХТ широко применяется при лечении больных поверхностным РМП. Она в целом уступает эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии. Проводятся многочисленные поисковые исследования с целью улучшения результатов ВПХТ. Комбинация химиопрепаратов с БЦЖ и другими иммуномодуляторами, сочетанное применение нескольких химиопрепаратов и создание условий для усиления их воздействия на опухоль (повышение концентрации, изменение рН среды и др.), дополнительное применение некоторых физических факторов (гипертермия, электрофорез) позволяют повысить эффективность ВПХТ и приблизить ее к эффективности БЦЖ при меньшем числе побочных эффектов. Дальнейшие перспективы связаны с разработкой и изучением новых лекарственных препаратов (уже зарекомендовавшие себя гемцита-бин, доцетаксел, EOquin™ и др.), преодолением лекарственной устойчивости.

Литература

1. Kaasinen E., Wijkstro m H., Malmstro m P.-U. et al. Alternating Mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a nordic study. Eur Urol 2003; 43: 637-45.

2. Herr H. The value of second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. Urology 1999; 162: 74-6.

3. Klan R., Loy V., Huland H. Residual tumor discovered in routine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. Urology 1991; 146: 316-8.

4. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002; 41(2): 105-12.

5. Матвеев Б.П. Химиотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. В кн. Клиническая онкоурология. Под ред. проф. Б.П.Матвеева. М., 2003; с. 260-70.

6. Sylvester R., Van der Meijden A., Witjes J.A., Kurth K. Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy in the intravesical treatment of carcinoma in situ: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol Suppl 2005; 4(3): 219.

7. Lamm D.L. Diagnosis and treatment of bladder cancer. Anti-Cancer Drugs 1992; 3(1): 39-47.

8. Kurth K., Tunn U., Ay R. et al. Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone. J Urol 1997; 158(2): 378-84.

9. Pawinski A., Bouffioux C., Sylvester R. et al. Meta-analysis of EORTC/MRC random mixed clinical trials for prophylactic treatment of Ta, T1 bladder cancer. J Urol 1996; 155: 492A.

10. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. and the Medical research council superficial bladder cancer working party. Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup. J Urol 1996; 155(4): 1233-8.

11. Solsona Е., Iborra I., Ricos J.Y et al. Effectiveness of a single immediate Mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long term followup. J Urol 1999; 161(4): 1120-3.

12. European Association of Urology. Guidelines. 2006; р. 1-17.

13. Koga H., Kuroiwa K., Yamagushi A. et al. A randomized controlled trial of short-term versus long-term prophylactic intravesical instillation chemotherapy for recurrence after transurethral resection of Ta/T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2004; 171(1): 153-7.

14. Sekine H., Fukui I., Yamada T et al. Intravesical Mitomycin C and Doxorubicin sequential therapy for carcinoma in situ of the bladder: a longer followup result. J Urol 1994; 151(1): 27-30.

15. Юрченко А.Н., Сафиуллин К.Н., Карякин О.Б. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря у больных с неблагоприятным прогнозом. Онкоурология 2005; (2): 46-50.

16. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Sequential bacillus Calmette-Guerin and epirubicin versus bacillus Calmette-Guerin alone for superficial bladder tumors: a randomized prospective study. J Urol 1999;

17. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E. et al. Alternating Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin instillation prophylaxis for recurrent papillary (stages Ta to T1) superficial bladder cancer.

J Urol 1996; 156(1): 56-60.

18. Wijkstro m H., Kaasinen E., Malmstro m P.-U. et al. A Nordic study comparing intravesical instillations of alternating Mitomycin C and BCG with BCG alone in carcinoma in situ of the urinary bladder. J Urol 1999; 161(4): 286.

19. Witjes J.A., Caris C.TM., Mungan N.A. et al. Results of a randomized phase III trial of sequential intravesical therapy with Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin versus Mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer. J Urol 1998; 160(5): 1668-72.

20. Koga H., Hasui Y, Fujimoto N. et al. A randomized controlled trial of prophylactic intravesical instillation chemotherapy in combination with the oral administration of a Lactobacillus Casei preparation versus intravesical instillation chemotherapy alone for recurrence after a transurethral resection of superficial bladder cancer. J Urol 2005; 173(4): 249.

21. Ungelmann U., Knopf H.J., Graff J. et al. Interferon-a2b instillation prophylaxis in superficial bladder cancer - a prospective, controlled three-armed trial. Anti-Cancer Drugs 1992; 3 (Suppl 1): 33-7.

22. Torelli F, Catanzaro F (Desio), Conti G. et al. High-dose Epirubicin in prophylactic treatment of T1G2 superficial bladder tumors. Eur Urol 2001; 39 (1 Suppl 2): 11-4.

23. Mitsumori K., Tsuchiya N., Habuchi T. et al. Early and large-dose intravesical instillation of epirubicin to prevent superficial bladder carcinoma recurrence after transurethral resection. BJU Int 2004; 94: 317-21.

24. Kuroda M., Niijima T, Kotake T et al. Effect of prophylactic treatment with intravesical Epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer - the 6th trial of the Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRC): a randomized trial of intravesical Epirubicin at dose of 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40ml. Eur Urol 2004; 45: 600-5.

25. Au J L.-S., Badalament R.A., Wientjes G. et al. Methods to improve efficacy of intravesical Mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93(8): 597-604.

26. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. et al. Preliminary European results of local Microwave Hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004; 46(1): 65-72.