Антикоагулянты. Антикоагулянты непрямые. Варфарин.
Код АТХ В01АА03
Фармакологические свойства
Фармакокинетка
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболиты, образующиеся в печени, малоактивны или неактивны. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет 20-60 часов. Время полувыведения составляет 21-43 ч – для S-варфарина и 37-89 ч – для R-варфарина. Варфарин в неактивной форме выводится также с грудным молоком.
Фармакодинимика
Варфарин – антикоагулянт непрямого действия, блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Данные факторы образуются в результате карбоксилирования белков-предшественников, при котором витамин К окисляется в 2,3-эпоксид витамин К. Пероральные антикоагулянты предотвращают обратное восстановление эпоксида в витамин К и тем самым вызывают накопление 2,3-эпоксида витамина К. Это может привести к истощению запасов витамина К и к замедлению образования факторов свертывания. В результате, концентрация данных компонентов в крови снижается, что приводит к подавлению или снижению процесса коагуляции. Антикоагулянтное действие наблюдается через 36-72 часа с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. Сохранение действия после прекращения приема зависит от восстановления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания (приблизительно 4-5 дней). Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер).
Показания к применению
Профилактика и лечение глубокого тромбофлебита и тромбоэмболических осложнений.
Способ применения и дозы
Варфарин Никомед назначается 1 раз в сутки. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Взрослые
Пациенты, которые ранее не принимали варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таблетки в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется международное нормализованное отношение (МНО) и затем подбирают дозировку индивидуально. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1-3 таблетки в день).
Пациенты, которые ранее принимали варфарин:
Рекомендуемая начальная доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы до первого измерения МНО на 5-й день терапии.
Дозы, превышающие описанные выше, не являются рекомендуемыми или обоснованными в большинстве клинических ситуаций. Более высокие дозы не сокращают время до развития антикоагулянтного действия, однако повышают риск кровотечений.
Контроль во время лечения:
Коагулограмму следует выполнять до начала лечения. Так как варфарин имеет низкий терапевтический индекс, следует регулярно контролировать лечение. Чувствительность к варфарину меняется у различных пациентов и у одного и того же пациента. Лечение следует регулярно контролировать. У отдельных лиц чувствительность может быть высокой вследствие генетических факторов, нарушения функции печени, застойной сердечной недостаточности или лекарственных взаимодействий.
Терапевтические уровни МНО
Дозировка, поддерживающая МНО в диапазоне 2-3, рекомендуется для профилактики и лечения венозного тромбоза и эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий (неассоциированной с клапанными пороками), тяжелой дилатационной кардиомиопатии, осложненных пороков сердца и при наличии биопротезированных клапанов сердца. Более высокий целевой диапазон МНО 2,5-3,5 рекомендуется при наличии механических сердечных клапанов и при остром инфаркте миокарда с осложнениями.
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг один раз в сутки у детей с нормальной функцией печени и 0,1 мг/кг один раз в сутки при нарушении функции печени. Дозировка у детей должна обеспечить тот же уровень МНО, как и у взрослых. Лечение детей варфарином должен проводить специалист.
Пожилые люди:
Не требуется проводить коррекцию дозировки препарата Варфарин Никомед у пожилых людей. Однако, необходимо проводить тщательное наблюдение за пожилыми пациентами в отношении возможных неблагоприятных реакций (кровотечения), поскольку у них повышен риск нежелательных явлений во время лечения варфарином.
Пациенты с печеночной недостаточностью:
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. В связи с этим, требуется внимательный мониторинг уровней МНО у пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью:
У пациентов с почечной недостаточностью необходимо уменьшать дозировку препарата Варфарин Никомед и проводить мониторинг.
Побочные действия
Примерами побочных осложнений являются носовые кровотечения, гемоптизис (кровохарканье), гематурия (кровь в моче), кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, кровоизлияние в мозг, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Кровотечение, в том числе тяжелое, может развиться в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови.
К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения препарата Варфарин Никомед относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 существует повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует внимательно контролировать уровни гемоглобина и МНО.
Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем порядке, с учетом частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); не часто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестные (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Очень часто:
Кровотечение в различных органах
− повышение чувствительности к варфарину после длительного применения
− гиперчувствительность
Рвота, тошнота, диарея
− васкулит, некроз, алопеция, сыпь, крапивница, кожный зуд
− синдром фиолетового пальца
− повышение печеночных ферментов, желтуха
Очень редко:
− мелена, холестериновая эмболия
После начала лечения лекарственным средством необходимо сообщать обо всех подозрительных побочных явлениях. Это позволяет непрерывно контролировать профиль соотношения польза/риск данного лекарственного средства.
Противопоказания
− повышенная чувствительность к варфарину или к любому из вспомогательных веществ
− беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности)
Тяжелая печеночная недостаточность
Острое кровотечение любой локализации
Высокий риск кровотечений (включая пациентов с геморрагическими диатезами, варикозным расширением вен пищевода, артериальными аневризмами, после спинномозговой пункции, с язвенной болезнью, с обширными ранами (включая операционные), цереброваскулярными заболеваниями, бактериальным эндокардитом и злокачественной артериальной гипертензией)
− редкие наследственные нарушения – непереносимость галактозы, лактозная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция
Пациентам, принимающим варфарин, не следует употреблять продукты/средства народной медицины, содержащие hypericum perforatum (зверобой продырявленный), так как одновременный прием снижает концентрацию варфарина в плазме, следствием которого является снижение терапевтического эффекта от лечения.
Лекарственные взаимодействия
Варфарин Никомед имеет узкий терапевтический индекс, и с данным коагулянтом взаимодействует ряд лекарственных средств. Следует проинструктировать пациентов о необходимости консультации с врачом перед началом, изменением дозировки или отменой какого-либо лекарственного средства, которое применяется одновременно с препаратом Варфарин Никомед. Консультация необходима также в случае приема безрецептурных препаратов, растительных средств, биологически активных пищевых добавок и витаминов в дозировках, превышающих рекомендованные суточные дозы. Интервалы контроля лечения можно постепенно увеличивать по мере того, как врач и пациент становятся уверенными в правильности принимаемой дозы. Идеальным является проведение более частого мониторинга антикоагуляции, который позволил бы скорректировать дозу варфарина в начале приема или при отмене другого лекарственного средства.
Лекарственные средства могут вступать с варфарином в фармакодинамические и/или фармакокинетические взаимодействия.
Варфарин метаболизируется ферментами печени. Под действием других метаболизируемых теми же ферментами лекарственных средств может происходить подавление или усиление активности этих ферментов. Это может привести к повышению или к снижению уровней варфарина в плазме крови.
Варфарин в значительной степени связывается с белками, и одним из механизмов лекарственных взаимодействий может быть вытеснение варфарина из данной связи.
Особые указания
После оценки соотношения пользы от профилактики тромбоэмболических заболеваний и повышения риска кровотечений необходимо оценить способность пациента строго следовать назначенному лечению. Пациенты, страдающие наркоманией, алкоголизмом или деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема препарата Варфарин Никомед. Лекарственное взаимодействие может изменить эффект препарата Варфарин Никомед. Поэтому контроль приема варфарина необходимо усиливать вначале лечения, в конце или при изменении лечения другими лекарственными средствами.
На антикоагулянтное действие варфарина могут влиять различные факторы, в том числе острые заболевания, гипертиреоз, гипотиреоз, рвота, диарея, а также сердечная недостаточность с застоем крови в печени. Значительные изменения характера питания (например, вегетарианская диета) могут повлиять на всасывание витамина К и изменение величины эффекта варфарина. Соответственно, при изменении данных факторов следует проводить более тщательный мониторинг пациентов.
Врачи и пациенты должны осознавать наличие повышенного риска кровотечений, особенно из ЖКТ, во время одновременного лечения НПВС и ацетилсалициловой кислотой.
У пациентов с мутациями гена, кодирующего фермент CYP2C9, повышено время полувыведения варфарина. Таким пациентам требуется более низкая поддерживающая доза, риск кровотечений может быть повышен при применении более высокой нагрузочной дозы.
За несколько дней до операции следует рассмотреть возможность отмены варфарина. До операции (включая стоматологические операции) необходимо, как минимум, проконтролировать и скорректировать МНО.
У пациентов с недостаточностью антитромботического протеина С в начале лечения варфарином существует риск развития некрозов кожи, вследствие этого, терапию следует начинать без нагрузочной дозы варфарина (даже при назначении гепарина). К группе риска также могут относиться пациенты с недостаточностью белка S, в таких случаях рекомендуется более медленное начало лечения варфарином.
Следует обратить особое внимание на пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо более тщательно отслеживать МНО у пациентов с повышенным риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии, заболеваниях печени или почек.
Беременность и период лактации
Беременность
На основании опыта применения у пациентов известно, что варфарин, назначаемый во время беременности, может вызывать врожденные аномалии и гибель плода.
Женщины в детородном возрасте должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Варфарин Никомед.
Варфарин быстро проникает через плаценту. Применение препарата Варфарин Никомед в первые три месяца и в последние четыре недели беременности противопоказано. В промежутке между этими периодами варфарин применяется только в случае крайней необходимости.
Варфарин может вызывать серьезные мальформации, кровотечения у плода и внутриутробную гибель плода. Применение варфарина во время беременности может приводить к развитию варфаринового синдрома у плода, сходного с точечной хондродисплазией. Проявления данного синдрома: гипоплазия носа (седловатый нос и прочие хрящевые образования), точечные дисплазии хряща при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, приводящая к частичной или полной слепоте, задержка физического и психического развития и микроцефалия.
Лактация
Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз воздействия варфарина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании не ожидается. Следовательно, Варфарин Никомед можно применять во время грудного вскармливания.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Влияние препарата Варфарин Никомед на способность вождения автотранспорта и управления другими механизмами отсутствует или является ничтожно малым.
Передозировка
Основным эффектом передозировки варфарина является повышение МНО и, соответственно, риска кровотечений. Повышение МНО коррелирует со временем полужизни фактора VII. Обычно такое повышение развивается в течение 24 ч. после приема варфарина, достигая пика через 36-72 ч.
Симптомы появляются спустя несколько дней или недель после начала приема. К ним относятся: носовые кровотечения, кровотечения из десен, бледность, гематомы в околосуставной и ягодичной области, появление крови в моче и кале. К другим возможным симптомам относятся боль в спине, кровотечение из губ или слизистых оболочек, боль в животе, рвота и петехии. Позднее возможно наступление паралича вследствие кровоизлияния в мозг и, наконец, геморрагический шок и смерть.
Лечение передозировки в основном является поддерживающим и симптоматическим. Может потребоваться назначение антидота фитоменадиона (витамин К1) и, при необходимости, внутривенное введение концентрированных факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или переливание крови. Ввиду длительного времени полувыведения варфарина (20-60 ч) пациенты должны наблюдаться длительно.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Такеда Фарма Сп. з о.о., Лышковице, Польша
12 Ksiestwa Lowichkiego St., 99-420 Lyszkowice, Poland /
12, ул. Ксенства Ловицкего, 99-420 Лышковице, Польша
Состав
Активный компонент: варфарин натрия 2,5 мг
Вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин Е132, повидон 30, магния стеарат Е470.
Описание
Круглые таблетки двояковыпуклой формы с крестообразной риской, светло-голубого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботическое средство. Антагонисты витамина K.
Код АТХ : B01AA03
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Варфарин представляет собой антикоагулянт, который блокирует в печени синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови. Витамин K необходим для синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X в печени. Указанные факторы образуются путем карбоксилирования соответствующих белков-предшественников, при этом в ходе данного процесса витамин K окисляется до 2,3-эпоксида витамина K. Пероральные антикоагулянты предотвращают восстановление данного эпоксида обратно до витамина K. Вызываемая таким образом кумуляция эпоксида приводит к уменьшению концентрации витамина K в организме и снижению скорости образования факторов свертывания. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертываемости замедляется. Начало антикоагулянтного действия наблюдается через 36–72 часа от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5–7 день приема. После прекращения приема лекарственного средства продолжительность антикоагулянтного действия зависит от восстановления синтеза витамин K-зависимых факторов свертывания крови, которое происходит в течение 4–5 дней. Активность S-энантиомера варфарина в 2–5 раз превосходит активность R-энантиомера.
Фармакокинетика
Абсорбция
Варфарин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако скорость всасывания может незначительно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99 %.
Метаболизм
Варфарин представляет собой рацемическую смесь. Метаболиты, которые образуются в печени, являются неактивными или обладают очень низкой активностью. R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями, при этом каждый из изомеров преобразуется в 2 различных спирта. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера – CYP1A2 и CYP3A4. S-энантиомер обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер, однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9 (включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3), могут иметь повышенный риск проявления избыточной антикоагулянтной активности и развития кровотечений.
Выведение
Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера – от 21 до 43 часов. Варфарин выделяется в грудное молоко в неактивной форме.
Показания к применению
профилактика системной эмболии у пациентов с ревматической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий;
лечение и профилактика венозного тромбоза и легочной эмболии;
профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца;
лечение и профилактика транзиторной церебральной ишемической атаки.
Способ применения и дозы
Варфарин назначается один раз в сутки. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Взрослые пациенты
Пациенты, которые ранее не принимали варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 табл. в сутки) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется международное нормализованное отношение (МНО) и, в соответствии с этим показателем, определяется индивидуальная доза. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5–7,5 мг/сутки (1–3 таблетки в сутки).
Пациенты, которые ранее принимали варфарин:
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы вплоть до 5-го дня лечения, когда проводят контроль МНО.
Применение более высоких нагрузочных доз варфарина не рекомендуется и в большинстве клинических ситуаций не оправдано. Более высокие нагрузочные дозы не приводят к ускорению достижения антикоагулянтного эффекта, но при этом повышают риск развития кровотечений.
Контроль антикоагулянтной активности:
Перед началом терапии необходимо провести тесты коагуляции. Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, а чувствительность к варфарину может варьировать как у различных пациентов, так и у одного и того же пациента. По этой причине всегда следует проводить периодический контроль проводимой терапии. У некоторых пациентов отмечается повышенная по сравнению с другими чувствительность, что может быть обусловлено генетическими факторами (см. разделы «Меры предосторожности » и «Фармакологические свойства . Фармакокинетика »), пониженной функцией печени, застойной сердечной недостаточностью или лекарственными взаимодействиями (см. раздел «»).
Терапевтические уровни МНО
Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики/лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий без поражения клапанов сердца, тяжелой дилятационной кардиомиопатии, осложненных пороков сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами.
Дети
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист.
Пожилые пациенты
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нарушение функций печени, вероятно, увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также участвует в метаболизме варфарина. У этой группы пациентов необходим тщательный мониторинг показателей МНО. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение варфарина противопоказано (см. раздел «Противопоказания »).
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Меры предосторожности »).
Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ
Геморрагический инсульт (см. раздел «Меры предосторожности »)
Клинически значимое кровотечение
В течение 72 часов после обширных хирургических вмешательств с риском развития тяжелого кровотечения (для получения информации об иных оперативных вмешательствах см. раздел «Меры предосторожности »)
В течение 48 часов после родов
Первый и третий триместры беременности (см. раздел «Беременность и лактация »)
Одновременный прием препаратов, взаимодействие с которыми может приводить к значительному увеличению риска кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами »)
Тяжелая печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы »)
Меры предосторожности
Большинство нежелательных явлений, возникающих при приеме варфарина, являются следствием избыточного антикоагулянтного действия, поэтому необходимо регулярно пересматривать необходимость терапии и прекращать ее, когда продолжение лечения не требуется.
Начало терапии варфарином
Мониторирование
В первые дни назначения варфарина в стандартном режиме дозирования следует контролировать уровень МНО ежедневно либо через день. После того, как уровень МНО стабилизируется в нужном диапазоне значений, допустимо контролировать МНО реже.
У пациентов с повышенным риском развития избыточной коагуляции, например у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии, печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, испытывающих затруднения при выполнении назначенной схемы лечения, рекомендуется более частое проведение оценки уровня МНО.
Тромбофилия
У пациентов с недостаточностью протеина C существует риск развития некроза кожи на начальном этапе лечения варфарином. В связи с этим терапию следует проводить без использования нагрузочных доз варфарина даже в случае сопутствующего введения гепарина. Пациенты с дефицитом протеина S также находятся в группе риска: в таких случаях рекомендуется менее интенсивное начало терапии варфарином.
Риск развития кровотечения
Кровотечение является наиболее частым нежелательным эффектом при применении пероральных антикоагулянтов. Варфарин следует назначать с осторожностью у пациентов с риском тяжелого кровотечения (например, пациенты, одновременно принимающие нестероидные противовоспалительные средства, пациенты после недавно перенесенного ишемического инсульта, пациенты с бактериальным эндокардитом, желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе). Факторы риска кровотечения включают в себя высокую интенсивность антикоагуляции (МНО > 4,0), возраст ≥ 65 лет, высокую степень вариабельности МНО, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, неконтролируемую артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, риск падения, анемию, злокачественные опухоли, травмы, почечную недостаточность, прием сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами »). Всем пациентам, получающим варфарин, необходимо проводить регулярный мониторинг МНО. При этом пациентам с высоким риском развития кровотечения мониторинг МНО следует проводить чаще, тщательно корректировать дозу варфарина для достижения требуемых значений МНО и сокращать продолжительность терапии. Пациенты должны быть проинформированы о способах минимизации риска кровотечения и немедленно сообщать врачу о признаках и симптомах кровотечения. Следует контролировать МНО и снижать дозу либо пропускать прием препарата в случае необходимости после консультации с врачом. В случае если МНО оказывается слишком высоким, необходимо снизить дозу или приостановить терапию с последующим возобновлением. Уровень МНО следует контролировать в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Любые сопутствующие антитромбоцитарные препараты следует назначать с осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.
Кровотечение
Появление кровотечения может являться следствием передозировки варфарина. Информация по лечению кровотечений приведена в разделе «Передозировка ». Случаи внезапного кровотечения при приеме терапевтических дозировок варфарина всегда необходимо изучить с мониторированием уровня МНО.
Ишемический инсульт
Прием антикоагулянтов после ишемического инсульта увеличивает риск вторичного кровоизлияния в область инфаркта мозга. Больным с мерцательной аритмией показан длительный прием варфарина, при этом риск раннего рецидива эмболии является низким, в связи с чем обоснованным является перерыв в лечении после ишемического инсульта. Терапию варфарином следует возобновить на 2–14 день после ишемического инсульта, в зависимости от размера инсульта и уровня артериального давления. У пациентов с обширным тромбоэмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией терапию варфарином следует прекратить на период 14 дней.
Кальцифилаксия
Кальцифилаксия является редким синдромом сосудистой кальцификации с кожным некрозом, который ассоциируется с высокой смертностью. Кальцифилаксия в основном наблюдается у пациентов с терминальной стадией хронического заболевания почек на диализе или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеина C или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипоальбуминемия. Редкие случаи кальцифилаксии были зарегистрированы у пациентов, принимавших варфарин при отсутствии сопутствующего заболевания почек. В случае выявления кальцифилаксии следует начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении приема варфарина.
Хирургические вмешательства
Хирургические вмешательства без риска тяжелого кровотечения могут быть выполнены при уровне МНО < 2,5. В случае хирургических вмешательств, при которых существует риск тяжелого кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения терапии антикоагулянтами, например, при риске жизнеугрожающей тромбоэмболии, уровень МНО должен быть снижен до < 2,5, и должна быть назначена терапия гепарином. В случае хирургических вмешательств и невозможности прекращения приема варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтный эффект должен быть компенсирован назначением витамина K в низкой дозе. Промежуток времени до возобновления терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. В большинстве случаев терапия варфарином может быть возобновлена, как только пациент будет способен принимать пероральные препараты.
Стоматологическая хирургия
Прием варфарина не следует прекращать перед рутинным стоматологическим хирургическим вмешательством, например, удалением зуба. При этом следует контролировать и, при необходимости, регулировать уровень МНО.
Острая пептическая язва
В связи с высоким риском кровотечения терапия варфарином у больных с острой пептической язвой должна проводиться с осторожностью.
Данные пациенты должны регулярно наблюдаться у врача, их необходимо проинформировать о том, как распознать кровотечение и что делать в случае его появления.
Взаимодействия
Многие лекарственные средства и пищевые продукты взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами »). При любом изменении приема лекарственных средств, включая самостоятельное применение пациентом безрецептурных препаратов, следует активизировать мониторинг МНО. Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о начале приема дополнительных лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, лекарственные средства растительного происхождения или витамины.
Заболевания щитовидной железы
Уровень метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы. В связи с этим пациентов с гипер- или гипотиреозом следует тщательно обследовать перед началом терапии варфарином.
Другие ситуации, когда могут потребоваться изменения дозы
Следующие обстоятельства могут способствовать избыточному эффекту таблеток варфарина и обусловить необходимость снижения дозы:
снижение массы тела;
острое заболевание;
прекращение курения.
Следующие обстоятельства могут снизить эффект таблеток варфарина и потребовать повышения дозы:
увеличение массы тела;
Иные меры предосторожности
В случае если для достижения желаемого антикоагулянтного эффекта требуются дозы варфарина, превышающие обычные суточные дозы, следует заподозрить наличие врожденной либо приобретенной резистентности к варфарину.
Информация о генетических нарушениях
Генетическая вариабельность, в особенности в отношении ферментов CYP2C9 и VKORC1, может существенно влиять на необходимые дозы варфарина. Если известна семейная ассоциация с данными видами полиморфизма, следует соблюдать особую осторожность.
Не следует принимать варфарин пациентам с редкими генетическими нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Использование при беременности
На основании данных, полученных при применении варфарина у человека, варфарин может вызывать врожденные пороки развития и смерть плода в случае его приема в период беременности.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения варфарином.
Варфарин быстро проникает через плаценту. Прием варфарина противопоказан в первом и третьем триместрах беременности (см. раздел «Противопоказания »). Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев явной необходимости.
Варфарин может вызывать тяжелые пороки развития и кровоточивость у плода. Возможны случаи смерти плода.
Использование варфарина в период беременности может привести к развитию фетального варфаринового синдрома – синдрому точечной хондродисплазии. Симптомами данного синдрома являются назальная гипоплазия и хондродисплазия, обнаруживаемая при рентгенографии (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькие пальцы и кисти, атрофия зрительного нерва, микроцефалия, задержка умственного и физического развития, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте.
Использование в период грудного вскармливания
Варфарин выводится с грудным молоком, но влияния при применении его в терапевтических дозах на вскармливаемого ребенка не ожидается. Варфарин может быть использован в период грудного вскармливания.
Фертильность
Данные в отношении фертильности отсутствуют или ограничены.
В заимодействие с другими лекарственными средствами
Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и ряд лекарственных средств вступает во взаимодействие с данным антикоагулянтом. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости консультации с лечащим врачом до начала терапии каким-либо препаратом, при ее прекращении или замене. Данное правило также применимо и в отношении лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, лекарственных средств растительного происхождения, а также лекарственных средств и витаминов, принимаемых в количествах, превышающих рекомендуемые суточные дозы. Интервалы для контроля терапии могут постепенно увеличиваться по мере повышения уверенности врача и пациента в выбранной схеме лечения. При назначении или отмене какого-либо дополнительного препарата мониторинг следует интенсифицировать для возможности корректировки дозы.
Лекарственные средства могут взаимодействовать с варфарином по фармакодинамическому и/или фармакокинетическому механизму.
Кинетические взаимодействия:
Варфарин метаболизируется ферментами печени. Под действием лекарственных средств, метаболизируемых этими же ферментами, возможно ингибирование или индуцирование данных ферментов. Это становится причиной повышения или снижения уровня варфарина в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства . Фармакокинетика »).
Варфарин в высокой степени связывается с белками плазмы, что становится причиной возникновения взаимодействий по механизму высвобождения из этой связи.
Описание основных взаимодействий представлено в таблице ниже.
Лекарственные средства (ЛС), снижающие эффект варфарина (снижение МНО)
| Группа | Название | Возможный механизм |
| Холестирамин | Снижение абсорбции варфарина, влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию | |
| Бозентан | Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9/CYP3A4 метаболизма варфарина в печени | |
| Апрепитант | Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C99 метаболизма варфарина | |
| Дерматологические ЛС | Гризеофульвин | Механизм взаимодействия гризеофульвина и варфарина неизвестен |
| Противоинфекционные ЛС | Диклоксациллин | |
| Рифампицин | Повышение метаболизма варфарина | |
| Ритонавир | ||
| Феназон | Механизм взаимодействия феназона и варфарина неизвестен | |
| Барбитураты (напр., фенобарбитал) | Повышение метаболизма варфарина | |
| Противоэпилептические ЛС (напр., карбамазепин) | Повышение метаболизма варфарина | |
| Цитостатики | Аминоглютетимид | Повышение метаболизма варфарина |
| Азатиоприн | Снижение абсорбции варфарина и повышение метаболизма варфарина | |
| Невирапин | Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9 метаболизма варфарина | |
| Препараты растительного происхождения | Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) | Индуцирование изоформ цитохрома P450 3A4 и 1A2 (опосредует метаболизм R-варфарина) и цитохрома P450-2C9 (опосредует метаболизм S-варфарина).Повышение метаболизма варфарина через цитохромы P450-3A4 и 1A2 (R-варфарин) и цитохром P450-2C9 (S-варфарин).Эффект индуцирования ферментов может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. |
| Женьшень | Возможно индуцирование метаболизма варфарина в печени. Следует избегать совместного применения. | |
| Пищевые продукты | Пищевые продукты с высоким содержанием витамина K (напр., капуста, брокколи, авокадо и шпинат) | Антагонизм в отношении активности варфарина. |
Лекарственные средства (ЛС), повышающие эффект варфарина (повышение МНО )
| Группа | Название | Возможный механизм |
| ЛС, влияющие на работу крови и органов кроветворения | АбциксимабТирофибранЭптифибатидКлопидогрелГепарин | Ингибирование факторов свертываемости крови |
| ЛС, влияющие на работу желудочно-кишечного тракта и метаболизм | Циметидин | |
| ЛС, влияющие на работу сердечно-сосудистой системы | Амиодарон | Снижение метаболизма варфарина в течение одной недели с начала совместного применения, эффект может сохраняться на протяжении 1–3 месяцев после отмены амиодарона |
| Этакриновая кислота | Механизм взаимодействия этакриновой кислоты и варфарина неизвестен | |
| Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил) | ||
| Пропафенон | Снижение метаболизма варфарина | |
| Хинидин | Снижение синтеза факторов свертываемости крови | |
| Дерматологические ЛС | Миконазол | Снижение собственного клиренса варфарина и повышение содержания свободной фракции в плазме; ингибирование опосредованного цитохромом P450 метаболизма варфарина |
| ЛС, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны | Стероидные гормоны (даназол, тестостерон) | Ингибирование метаболизма варфарина и/или прямое влияние на коагуляцию и фибринолитическую систему |
| Гормоны для системного применения | Гормоны щитовидной железы | Повышение метаболизма витамин K-зависимых факторов свертываемости крови |
| Противоинфекционные ЛС | Пенициллины (клоксациллин, амоксициллин) | Механизм взаимодействия с варфарином неизвестен |
| Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин) | Ингибирование метаболизма варфарина | |
| Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин) | Снижение метаболизма варфарина | |
| Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) | Снижение метаболизма варфарина | |
| Хлорамфеникол | Снижение метаболизма варфарина | |
| Сульфаметоксазол | Ингибирование метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками | |
| ЛС, влияющие на работу скелетно-мышечной системы | Ацетилсалициловая кислота | Вытеснение варфарина из связи с альбумином плазмы, ингибирование метаболизма варфарина, прямой гипопротромбинемический эффект ацетилсалициловой кислоты, эрозии желудка |
| НПВС | Конкуренция за метаболизм посредством цитохрома P450 2C9 | |
| Лефлуномид | Ингибирование лефлуномидом опосредованного цитохромом P450 2C9 метаболизма варфарина | |
| Парацетамол (ацетаминофен) | Ингибирование метаболизма варфарина или взаимодействие с факторами образования тромба. Маловероятно, что данный эффект будет проявляться при редком применении парацетамола в дозах менее 2 г в сутки. | |
| Фенилбутазон | Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками | |
| ЛС, влияющие на работу нервной системы | Противоэпилептические ЛС (фосфенитоин, фенитоин) | Вытеснение варфарина из мест связывания с белками и повышение метаболизма варфарина |
| Трамадол | Конкуренция за опосредованный цитохромом P450 3A4 метаболизм варфарина | |
| Антидепрессанты | ||
| Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) | Ингибирование метаболизма варфарина. Полагают, что ИОЗС ингибируют изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). ИОЗС и варфарин в высокой степени связываются с альбумином. При сочетанном применении возможно их взаимное замещение в местах связывания с белками. | |
| Цитостатики | Фторурацил | Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, которые участвуют в метаболизме варфарина |
| Капецитабин | Даун-регуляция изофермента CYP2C9 | |
| Иматиниб | Конкурентное ингибирование изофермента CYP3A4 и вызываемое иматинибом ингибирование опосредованного CYP2C9 и CYP2D6 метаболизма варфарина | |
| Ифосфамид | Ингибирование изофермента CYP3A4 | |
| Тамоксифен | Механизм взаимодействия тамоксифена и варфарина неизвестен | |
| Иные ЛС | Дисульфирам | Снижение метаболизма варфарина |
| Пищевые продукты | Клюква | Ингибирование метаболизма варфарина посредством фермента CYP2C9 |
Препараты, повышающие либо понижающие МНО
Побочное действие
Желаемым эффектом терапии варфарином является достижение противосвертывающего действия. Однако сообщалось о нежелательных явлениях развития кровотечений. Примерами осложнений в виде кровотечений являются носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, появление синяков, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровоизлияние, ректальное кровотечение и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние в мозг, а также продолжительное и обширное кровотечение после хирургических вмешательств и травм. Ожидается возможность развития кровотечений из всех органов, в некоторых случаях кровотечения могут носить тяжелый характер. Сообщалось о появлении у пациентов, находившихся на длительной антикоагулянтной терапии, кровотечений, ставших фатальными или приведших к необходимости госпитализации или переливанию крови. Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются пожилой возраст, высокая интенсивность антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов, наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений, сопутствующие заболевания и мерцательная аритмия.
Риск развития избыточной антикоагуляции и кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 (см. раздел «Фармакологические свойства . Фармакокинетика »). Необходим тщательный мониторинг уровней гемоглобина и МНО.
Реакции распределены по категориям частоты следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Внутри каждой группы реакции перечислены в порядке уменьшения их степени тяжести.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто: кровотечение (из различных органов)
Часто: повышенная чувствительность к варфарину после продолжительного лечения
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто: гиперчувствительность
Нарушения со стороны сосудов:
Редко: синдром «синего пальца»
Очень редко: васкулит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: рвота, тошнота, диарея
Редко: мелена
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко: повышение активности ферментов печени, желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Редко: некроз, алопеция, сыпь, крапивница, зуд
Частота неизвестна: кальцифилаксия
Пациенты должны быть осведомлены о том, что в редких случаях варфарин может привести к возникновению серьезных заболеваний кожи, в том числе кальцифилаксии, которая может начаться с появления болезненной сыпи на коже и может привести к другим серьезным осложнениям. Эта нежелательная реакция встречается чаще у пациентов с хроническими заболеваниями почек. При появлении нежелательной реакции в форме болезненной сыпи на коже пациентам следует незамедлительно сообщить врачу.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг отношения пользы и риска лекарственного средства.
При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.
Передозировка
Симптомы
Основной эффект передозировки варфарина – это повышение МНО и, как следствие, увеличение риска геморрагических осложнений. Начало повышения МНО коррелирует с периодом полувыведения фактора VII. Это повышение обычно происходит в течение 24 часов после приема, достигая максимума между 36 и 72 часами.
Клинические проявления передозировки возникают спустя несколько дней или недель после приема препарата и включают носовые кровотечения, кровоточивость десен, бледность, гематомы в области суставов и ягодиц, появление крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в области поясницы, кровоточивость губ и кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехиальная сыпь. Впоследствии может развиться паралич вследствие кровоизлияния в мозг, крайними проявлениями являются геморрагический шок и смерть.
Лечение
Польза промывания желудка при передозировке является сомнительной. Если пациент обращается к врачу в течение 1 часа после приема варфарина в дозе более 0,25 мг/кг либо превышающей терапевтическую дозу данного пациента, следует рассмотреть возможность приема активированного угля (50 г для взрослых; 1 г/кг для детей).
В случаях угрожающего жизни кровотечения следует прекратить прием варфарина и назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30–50 ед./кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг. Следует обеспечить консультацию врача-гематолога и/или токсиколога.
Не угрожающее жизни кровотечение
В случаях, когда прием антикоагулянтов может быть приостановлен, следует ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 10–20 мг взрослым (250 мкг/кг детям).
В случаях, когда желательно быстрое возобновление антикоагуляции (например, протезирование клапанов), следует назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30–50 ед. /кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг.
Следует контролировать уровень МНО для принятия решения о возобновлении обычной терапии. Контроль МНО должен проводиться в течение, по крайней мере, 48 часов после случая передозировки.
Для пациентов, длительно принимающих варфарин, без массивного кровотечения:
Уровень МНО > 8,0, нет кровотечения либо незначительное кровотечение – следует прекратить прием варфарина и ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 0,5–1,0 мг взрослым, 0,015–0,030 мг/кг (15–30 мкг/кг) детям либо 5 мг перорально (для частичной нейтрализации антикоагулянтного действия назначают меньшие дозы фитоменадиона внутрь, например, 0,5–2,5 мг, причем возможно пероральное применение препарата для внутривенного введения). Следует повторно ввести дозу фитоменадиона, если уровень МНО через 24 часа все еще слишком высок. Большие дозы фитоменадиона могут полностью нейтрализовать эффект варфарина и затруднить восстановление уровня антикоагулянтной активности.
Уровень МНО 6,0–8,0, нет кровотечения или незначительное кровотечение – следует прекратить прием варфарина с его возобновлением после снижения уровня МНО < 5,0.
Уровень МНО < 6,0, но на более чем 0,5 единиц выше целевого значения – следует снизить дозу варфарина либо прекратить прием с его возобновлением после снижения уровня МНО < 5,0.
Для пациентов, НЕ находящихся на длительной антикоагуляции, без массивного кровотечения:
Следует контролировать уровень МНО (протромбиновое время), начиная с момента обращения к врачу и далее каждые 24–48 часов после приема варфарина в зависимости от начальной дозы и первичного значения МНО.
Если уровень МНО остается нормальным в течение 24–48 часов, при этом нет признаков кровотечения, дальнейшего контроля не требуется.
Следует назначить витамин K1 (фитоменадион) в следующих случаях:
а) активного кровотечения не наблюдается; пациент принял варфарин в дозе более 0,25 мг/кг;
б) протромбиновое время уже значительно увеличено (МНО > 4,0).
Доза витамина K1 составляет 10–20 мг перорально взрослым и 250 мкг/кг массы тела детям.
Следует отложить назначение витамина K1 перорально в том случае, если после приема пациентом активированного угля прошло менее 4 часов. Следует повторно оценить уровень МНО в течение 24 часов и затем рассмотреть вопрос о дальнейшем назначении витамина K1.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами
Варфарин не оказывает вообще или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Форма выпуска
Таблетки по 2,5 мг. По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. По 1 флакону в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30
Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь
В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Варфарин . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Варфарина в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Варфарина при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения и профилактики тромбоза и эмболии сосудов взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Взаимодействие препарата с алкоголем.
Варфарин - антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - 2, 7, 9 и 10. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.
Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.
Состав
Варфарин натрия + вспомогательные вещества.
Фармакокинетика
Варфарин быстро абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется в печени. Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой.
Показания
Лечение и профилактика тромбоза и эмболии кровеносных сосудов:
- острый венозный тромбоз и эмболия легочной артерии;
- послеоперационный тромбоз;
- повторный инфаркт миокарда;
- в качестве дополнительного средства при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
- рецидивирующий венозный тромбоз;
- повторная эмболия легочной артерии;
- протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой);
- тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
- вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий;
- лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.
Формы выпуска
Таблетки 2,5 мг.
Инструкция по применению и дозировка
Варфарин назначается 1 раз в сутки в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.
Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу.
Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг в сутки (2 таблетки) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг в сутки (1-3 таблетки).
Для пациентов, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.
Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста - педиатра.
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.
Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина. Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина.
Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже. Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:
- за 5 дней до операции при MHO > 4;
- за 3 дня до операции при MHO от 3 до 4;
- за 2 дня до операции при MHO от 2 до 3.
Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1 мг витамина К1 перорально или внутривенно, при МНО> 1.8.
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
Побочное действие
- кровоточивость;
- повышение чувствительности к варфарину после длительного применения;
- анемия;
- тошнота, рвота;
- боль в животе;
- диарея;
- эозинофилия;
- желтуха;
- сыпь;
- крапивница;
- экзема;
- некроз кожи;
- васкулиты;
- выпадение волос;
- нефрит;
- уролитиаз;
- тубулярный некроз;
- реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Противопоказания
- острое кровотечение;
- тяжелые заболевания печени;
- тяжелые заболевания почек;
- острый ДВС-синдром;
- дефицит белков С и S;
- тромбоцитопения;
- пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной артериальной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием;
- беременность (1 триместр и последние 4 недели);
- установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение препарата в 1 триместре беременности (использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости) и в течение последних 4 недель.
Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия) на 6-12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.
Варфарин выделяется с грудным молоком в неизмеряемых количествах и не влияет на свертывающую активность крови вскармливаемого ребенка. Следовательно, препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания).
Особые указания
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.
При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.
В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование уровня MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.
Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5 - 7 дней.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (в т.ч. циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
Эффект варфарина может усиливаться при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол (алкоголь).
Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: например, женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum).
Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.
Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.
Эффект варфарина может ослабляться при одновременном применении с азатиоприном, аминоглутетимидом, барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, коэнзимом Q10, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.
Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.
В случае сочетанного применения варфарина с другими препаратами, указанными в приведенном ниже списке, необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.
Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина (это должно учитываться при разработке диеты для лечения препаратом); уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.
Аналоги лекарственного препарата Варфарин
Структурные аналоги по действующему веществу:
- Варфарекс;
- Варфарин натрия;
- Варфарин Никомед;
- Варфарина натрия клатрат;
- Мареван.
При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.
Загрузка...