Для цитирования:
Бадокин В.В. Основные симптом–модифицирующие препараты замедленного действия в терапии остеоартроза // РМЖ. 2011. №12. С. 725
Остеоартроз (ОА) является основной нозологической формой дегенеративных заболеваний суставов. Он встречается более чем у 70% больных в возрасте 65 лет и еще чаще выявляется рентгенологическая симптоматика этого заболевания . ОА вовлекает в орбиту своего патологического процесса в первую очередь нагрузочные (коленные и тазобедренные) суставы и этим значительно ухудшает качество жизни больных, приводит к инвалидизации, прежде всего лиц пожилого возраста. Он представляет серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин стойкой потери трудоспособности. По данным EULAR (2003), риск нетрудоспособности вследствие остеоартроза коленных суставов равен риску, связанному с заболеваниями сердца, и находится на 4 месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на 8 месте - у мужчин . Отдаленный прогноз ОА у конкретных больных трудно предсказать, включая течение отдельных клинических симптомов, прогрессирование рентгенологических (струк-турных) изменений и нарушение качества жизни.
ОА рассматривается, как мультифакториальное заболевание, в развитии которого принимают участие различные факторы (механические, гормональные, генетические). Вклад этих факторов в развитие, отдельные проявления и исход этого заболевания у конкретных больных чрезвычайно вариабелен. Хорошо известно, что при гонартрозе, коксартрозе и артрозе мелких суставов кистей принимают участие различные факторы риска. Это дало возможность некоторым авторам рассматривать ОА, как гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и общим исходом . В основе остеоартроза лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, и прежде всего в гиалиновом хряще - основном и первичном плацдарме патологических изменений. Заболевание характеризуется хроническим медленно прогрессирующим течением и приводит к уменьшению объема гиалинового хряща, вплоть до полной его потери.
Патогенез первичного остеоартроза во многом расшифрован (в частности, молекулярные механизмы его развития). Решающее значение придается хронической перегрузке суставов, включая их микро- и макротравматизацию. Это приводит к нарушению активности хондробластов и хондроцитов, а затем к недостаточному синтезу протеогликанов хондроцитами, а также количественному и качественному нарушению образования гликозаминогликанов и протеогликановых агрегатов. С другой стороны, наблюдаются изменения в субхондральной кости, развивается ее склероз, что еще более увеличивает нагрузку на пораженный сустав. Важное значение имеет активация матричных протеиназ (коллагеназы, фосфолипазы А2), гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α), дефицит противовоспалительных цитокинов, например, трансформирующего фактора рос-та-β и ингибитора плазминогена-1, которые ингибируют анаболические процессы в пораженном хряще. Определен-ную роль в патогенетическом каскаде остеоартроза принадлежит супероксидным радикалам, уменьшению синтеза синовиоцитами гиалуроновой кислоты, а также гиперпродукции простагландина Е2, что наряду с другими факторами способствует воспалению в тканях сустава, стимулирует активность остеобластов и индуцирует фибропластическую дегенерацию хряща.
Патологические изменения при остеоартрозе (ОА) отражают как повреждение тканей сустава, так и реакцию на это повреждение. Хотя наиболее выраженные изменения происходят в суставном хряще, но в патологический процесс вовлекаются все ткани сустава и периартикулярные мягкие ткани. Помимо дегенерации и уменьшения объема гиалинового хряща, наблюдается воспаление синовиальной оболочки, а также костное ремоделирование с субхондральным склерозом, формированием остеофитов и субхондральных кист, фиброз суставной капсулы, дегенерация менисков, периартикулярная мышечная атрофия. Кроме этого, в патологический процесс вовлекаются связки, энтезы, чувствительные нервы .
Заинтересованность всех структур, составляющих сустав, который можно рассматривать как самостоятельный орган, приводит к различным механизмам возникновения боли - одного из ведущих симптомов этого заболевания. Так, поражение субхондральной кости способствует развитию боли путем возникновения внутрикостной гипертензии и микропереломов, сформировавшиеся остеофиты приводят к травматизации чувствительных нервов, а поражение периартикулярных мышц сопровождается их спазмом. Однако важнейшее значение в происхождении боли принадлежит воспалению, которое имеет первостепенное значение в развитии и прогрессировании ОА .
Воспалительный процесс локализуется не только в синовиальной оболочке, но и в хряще, кости и в периартикулярных мягких тканях, включая суставную капсулу, связки и сухожилия, что сопровождается соответственно развитием синовита, хондрита, остита и периартрита. Многоплановый характер поражения при ОА стал более доказательным с введением в клиническую практику новых технологий, в частности, магнитно-резонансной томографии (МРТ). МРТ помогает определить фенотип ОА, уточнить взаимоотношения между болью и структурными изменениями при этой болезни, визуализировать топику поражения и идентифицировать мишени для терапии . Этот метод позволяет выявить морфологические изменения в различных тканях сустава при наличии минимальных рентгенологических изменений или даже при их отсутствии. Пока мало известно о клинической значимости МРТ симптоматики, но все же ясно, что изменения костного мозга ассоциируются с высокой скоростью рентгенологического прогрессирования ОА, а боль коррелирует с синовитом и отеком костного мозга (вероятно, внутрикостной гипертензией).
Лечение этого заболевания является комплексным и включает нефармакологические, фармакологические и клинические методы. К методам фармакотерапии относятся неопиоидные и опиоидные анальгетики (парацетамол, трамадол), системные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), локальная терапия (капсаицин, НПВП, димексид), так называемые хондропротекторы (симптом-модифицирующие препараты замедленного действия), внутрисуставные инъекции (глюкокортикоиды, препараты гиалуроновой кислоты), экспериментальная терапия (модуляторы биологического ответа, препараты, воздействующие на метаболизм костной ткани).
Из симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия первостепенное значение имеют естественные компоненты хрящевого межклеточного вещества - глюкозамин и хондроитин сульфат, которые являются наиболее изученными среди препаратов этой группы и более доказательными . Их относят к специфическим противоартрозным средствам, которые характеризуются более медленным развитием симптом-модифицирующего действия, выраженным последействием, когда после прекращения лечения эффект сохраняется в течение 4-8 и более недель и самое главное - они обладают потенциальными структур-но-мо-дифицирующими (хондропротективными) свойствами . Следовательно, глюкозамин и хондроитина сульфат не только активно воздействуют на основные клинические проявления этого заболевания (а именно), подавляют боль и нормализуют функцию пораженных суставов, но и замедляют темпы прогрессирования ОА, нормализуют или стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждают изменения в непораженном суставе (табл. 1).
Наиболее солидную доказательную базу имеет глюкозамин . Он является моносахаридом и естественным компонентом гликозаминогликанов суставного матрикса и синовиальной жидкости. Глюкозамин обладает специфическим влиянием на остеоартритический хрящ и стимулирует синтез хондроцитами полноценного экстрацеллюлярного матрикса, и прежде всего наиболее важной его составляющей - протеогликанов и гиалуроновой кислоты (табл. 2). Он достоверно снижает активность катаболических энзимов в хряще, включая матриксные металлопротеиназы .
Глюкозамин синтезируется из хитина морского происхождения и содержит несколько солей . В лечебной практике применяются две его соли - сульфат и гидрохлорид. Глюкозамин сульфат является чистой субстанций с молекулярным весом 456.46 и представляет собой сульфатированный дериват естественного аминомоносахарида глюкозамина. Он является нормальным компонентом глюкозаминогликанов и протеогликанов, а также субстратом для синтеза цепей гликозаминогликанов, аггрекана и других компонентов хряща. При приеме внутрь или при парентеральном введении он накапливается в суставном хряще. Его характеризует быстрое всасывание из желудоч-но-ки-шечного тракта. Абсолютная биодоступность после первого прохождения через печень составляет 26%. При внутримышечном введении концентрация глюкозамина сульфата обычно в 5 раз выше, чем при его приеме per os.
В систематическом Кокрановском обзоре, в котором анализировались наиболее значимые исследования по изучению эффективности и переносимости глюкозамина, дана высокая оценка его симптоматического действия . Эффективность глюкозамина достоверно выше по сравнению с плацебо в плане уменьшения интенсивности болей в суставах, улучшения индекса Лекена, а также процента больных, ответивших на проводимую терапию. В то же время не получено достоверных результатов при сравнительной оценке эффективности глюкозамина и плацебо по таким параметрам, как уменьшение боли по шкале индекса WOMAC, скованности, а также улучшение функции пораженных коленных суставов .
Говоря о глюкозамине, нельзя обойти два солидных исследования, в которых был зарегистрирован структурно-модифицирующий эффект этого препарата . В первом из этих исследований 212 больных были рандомизированы на 2 группы, которые регулярно в течение 3 лет принимали глюкозамин сульфат или плацебо. Ширина суставной щели увеличилась к концу исследования на 0,12 мм в основной группе, принимающих глюкозамина сульфат, а в группе плацебо - уменьшилась на 0,24 мм. Эти данные свидетельствуют не только о симптом-модифицирующей, но и структурно-модифицирующей эффективности этого препарата, т.е. его способности активно воздействовать на темпы прогрессирования ОА. Однако далеко не у всех больных при многолетнем лечении глюкозамином удалось достигнуть снижения темпов рентгенологического прогрессирования. Так, после трехлетнего непрерывного приема этого препарата наблюдалось быстрое прогрессирование заболевания у 15% больных, при этом сужение суставной щели превышало 0,5 мм . Факторы риска такого агрессивного течения ОА пока не идентифицированы. Следует также отметить, что терапевтическая активность глюкозамина показана только у больных с гонартрозом, но не коксартрозом.
Позже структурно-модифицирующий эффект глюкозамина был получен Pavelka и соавт. . Косвенно эти данные подтверждаются результатами длительного (в среднем 8-летнего) наблюдения за больными, которые лечились глюкозамином в первые 3 года наблюдения. В последующие 5 лет эндопротезированию коленного сустава было подвергнуто 10,2% больных основной группы и 14,5% - контрольной .
Глюкозамина сульфат обладает хорошим профилем переносимости и высокой безопасностью. Во всех протоколах исследований и мета-анализах не было статистических или клинически значимых различий количества и выраженности нежелательных явлений по сравнению с плацебо. В то же время в сравнительных исследованиях было показано превалирование нежелательных явлений при приеме НПВП, чем глюкозамина . Мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний показал, что наиболее часто встречаются гастроэнтерологические побочные эффекты, которые, как правило, носят слабо выраженный характер. Отмена лечения из-за непереносимости препарата встречалась в единичных случаях. Кардиоваскулярные явления наблюдались у больных пожилого возраста, но они также встречались не чаще, чем у лиц, получающих плацебо. Глюкозамина сульфат не увеличивал резистентность к инсулину.
Другой структурный аналог хряща - хондроитина сульфат также относится к симптоматическим препаратам замедленного действия. Он является сульфатированным мукополисахаридом и входит в состав протеогликановых комплексов, которые синтезируются хондроцитами. Для полноценной функции хрящевой ткани необходимо иметь 2 условия: 1) достаточное количество хондроцитов и 2) они должны быть активны в метаболическом плане и синтезировать достаточное количество внеклеточного матрикса. В состав матрикса и входит хондроитин сульфат. Благодаря наличию карбоксильной и сульфатной групп гликозамингликаны и, в частности, хондроитин сульфат, обладают выраженной гидрофобностью, а это, в свою очередь, способствует нормальному функционированию хряща и сохранению им эластических свойств. При приеме внутрь он в высоких концентрациях определяется в синовиальной жидкости. Его биологическая активность во многом близка гликозамину.
Уровень доказательности хондроитина сульфата в отношении модификации симптомов ОА столь же высок, как и у глюкозамина сульфата (IA), что было отражено в рекомендациях EULAR 2003 г. . Leed B.F. и соавт. провели мета-анализ 7 контролированных клинических исследований, в которых приняли участие 703 больных с поражением крупных суставов (коленных и тазобедренных), при этом 372 больных лечились хондроитин сульфатом и 331- принимали плацебо . Длительность терапии колебалась от 3 до 12 мес., а доза препарата - от 800 до 2000 мг/сут. Эффек-тивность хондроитина сульфата оказалась достоверно более высокой по сравнению с плацебо по таким показателям, как боль по ВАШ, индекс Лекена и глобальной оценке результатов лечения больным. В этом обзоре анализировалась и переносимость препарата, которая оказалась хорошей и была сравнима с плацебо. Нежела-тель-ные явления включали боли в животе (у 18 из 349 больных), диарею (у 7), запоры (у 2), кожные симптомы (у 4), отеки век (у 1), отеки нижних конечностей (у 1), алопецию (у 1) и экстрасистолию (у 1).
Uebelhart D. и соавт. оценивали эффективность и переносимость двух курсов терапии оральным хондроитин сульфатом продолжительностью по 3 мес на протяжении 1 года в рандомизированном двойном слепом, мультицентровом, плацебо-контролированном исследовании у 120 больных с симптоматическим ОА коленного сустава . Первичную эффективность рассматривали по оценке альго-функционального индекса Лекена, а вторичную - по динамике ВАШ, скорости прохождения определенного расстояния, глобальной оценке эффективности терапии, потребности в парацетамоле. Ширину суставной щели оценивали в медиальном отделе тибио-феморального сустава. В анализ intent-to-treat было включено 110 из 120 больных. К концу наблюдения альго-функциональный индекс уменьшился в основной группе на 36% и в контрольной - на 23%. Дальнейший анализ показал, что хондроитина сульфат обладал не только достоверным симптом-модифицирующим, но и структурно-модифицирующим действием. К концу года отмечалось дальнейшее уменьшение суставной щели у больных, которые принимали плацебо, чего не было зафиксировано на фоне терапии хондроитином.
Хондропротективное действие хондроитина сульфата находит свое выражение и в так называемом последействии препарата, т.е. продолжающемся снижении симптоматики ОА после прекращения лечения этим препаратом . Автор подчеркивает, что структур-но-мо-дифици-рую-щий эффект этого препарата доказан как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях, причем положительным свойством хондроитина является его низкая токсичность даже при длительном применении.
К комбинированным препаратам с хондропротективной активностью относятся артра, кондронова и Терафлекс. Терафлекс (Bayer, Германия) включает в себя 500 мг глюкозамина гидрохлорида и 400 мг натрия хондроитина сульфата. Он назначается по 2 капсулы 2 раза в сутки на протяжении первых 3- 4 нед, а затем по 2 капсулы в сутки. Длительность приема, как правило, составляет 6 мес.
Терапевтическая активность Терафлекса доказана в нескольких клинических исследованиях . В открытом исследовании, проведенном в Институте ревматологии РАМН Л.И. Беневоленской и соавт., изучалась эффективность, переносимость и безопасность Терафлекса у 50 больных с гон- и коксартрозом . Все больные имели клинически выраженный остеоартроз с болевым синдромом, утренней ригидностью и функциональной недостаточностью опорно-двигательного аппарата, а также потребностью в приеме НПВП. Длительность наблюдения составила 6 мес, причем в первые 4 мес больные принимали по 2 капсулы Тера-флекса вместе с 1200 мг ибупрофена. При получении положительного эффекта можно было снижать суточную потребность в ибупрофене вплоть до полной его отмены. К концу 4 мес непрерывной терапии Терафлекс привел к достоверному снижению суммарного индекса WOMAC, при этом наблюдалось существенная положительная динамика интенсивности боли в суставах, утренней скованности и функциональной недостаточности пораженных суставов. У 26 из 50 больных удалось снизить суточную потребность в ибупрофене. По оценке больных, улучшение к концу второго мес. терапии наблюдалось в 77,8% случаев и к концу четвертого - в 74,4%, а по оценке врача - в 88,6 и 83,7% соответственно. Интересно, что в последующие 2 мес после прекращения лечения продолжала сохраняться терапевтическая эффективность Терафлекса. В этом исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Нежелательные явления наблюдались лишь у 6 больных и были связаны в основном с приемом ибупрофена. Терафлекс в единичных случаях вызывал появление болей в верхней половине живота и задержку стула.
В другом 6-месячном открытом рандомизированном многоцентровом испытании также проводилась оценка эффективности Терафлекса у больных клинически выраженным остеоартрозом коленного сустава и деформирующим спондилезом . У всех больных боль при ходьбе по шкале ВАШ была выше 40 мм, а рентгенологическая стадия соответствовала I-III стадии по Kellgren и Lawrence. Больные первой (основной) группы принимали Терафлекс с диклофенаком и второй (контрольной) - только диклофенак. К концу 3 мес. в основной группе достоверно уменьшилась интенсивность боли в суставе и оставалась на этом уровне до конца 6 мес. лечения. Во второй группе также наблюдалась положительная динамика этого показателя, хотя и в меньшей степени по сравнению с основной группой. Аналогичная направленность отмечена и функционального индекса WOMAC. К концу 6 мес. лечения в первой группе по оценке врача зарегистрировано значительное улучшение у 23,3% больных и улучшение - у 60%, а в контрольной - у 16,7 и 40% соответственно. В то же время неэффективность проводимой терапии зарегистрирована у 23% больных, принимающих диклофенак, и только у 3,3% - в группе больных, которые наряду с диклофенаком принимали Терафлекс. Как и в предудущем исследовании, наблюдалась хорошая переносимость Терафлекса. Всего в основной группе выявлено 5 нежелательных явлений и в контрольной - 8. На фоне приема Терафлекса наблюдались изжога, боли в верхней половине живота, метеоризм, которые были слабо выраженными и не требовали отмены лечения этим препаратом. В одном случае наблюдалась аллергическая реакция, сопровождающаяся кожной сыпью.
Большой интерес представляет мультицентровое двойное слепое исследование Glucosamin/|chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), проведенное в США под эгидой Национального института здоровья . В этом исследовании приняли участие 1583 больных с симптоматическим ОА коленного сустава. Все больные были распределены на 5 групп. В отдельных группах больные принимали или 1500 мг глюкозамина гидрохлорида, или 1200 мг хондроитина сульфата, или комбинацию глюкозамина и хондроитина, или 200 мг целекоксиба или плацебо. Длительность терапии составила 24 нед. Первич-ной точкой являлось снижение интенсивности боли по шкале WOMAC в коленных суставах на 20% и более к 24 неделе. При всей неоднозначности дизайна этого исследования и большого процента больных, у которых отмечалось существенное снижение интенсивности боли на плацебо, были получены интересные данные. Больных с изначально выраженными или тяжелыми болями в коленных суставах оказалось больше всего в группе на комбинированной терапии глюкозамином и хондроитином и статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо (79 и 54,3% соответственно, р=0,002). Неблагоприятные явления отмечались редко, были умеренно выраженными и встречались примерно одинаково часто в отдельных группах.
Целесообразность проведения комбинированной терапии и ее структурно-модифицирующее действие подтверждают экспериментальные данные по исследованию эффективности одновременного применения хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида. Комбиниро-ван-ная терапия на модели ОА у кроликов способствовала нарастанию продукции глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6%, а на фоне монотерапии структурными аналогами хряща - только на 32% . При комбинированной терапии поражение хряща было также менее тяжелым по сравнению с применением гликозамина или хондроитина. Следует иметь в виду, что структурные аналоги хряща имеют не только общие, но и отличительные механизмы своего влияния на боль и воспаление. В то же время они являются синергистами и при совместном применении дополняют и усиливают действие друг друга.
Таким образом, Терафлекс обладает отчетливым симптом-модифицирующим действием у больных ОА, которое проявляется снижением интенсивности боли и улучшением функции пораженных суставов. Он также позволяет снизить суточную потребность в НПВП. Что же касается доказательства его структурно-модифицирующих свойств, то для этого необходимо проведение длительного лечения этим препаратом (на протяжении ряда мес или даже лет) с тщательным анализом ширины суставной щели по данным рентгенологического и МРТ исследований, а также определения объема суставного хряща до и после проведения такой терапии.
В настоящее время вопрос о непосредственно хондропротективном действии структурных аналогов хряща решается неоднозначно. Все больше исследователей придерживаются точки зрения, что так называемые хондропротективные препараты не столько стимулируют синтез матрикса хряща, т.е. протеогликаны, гликозаминогликаны и гиалуроновую кислоту хондроцитами, сколько обладают антивоспалительным действием, которое реализуется при длительном их назначении. Позитивное решение данной проблемы во многом связано с отсутствием высоко информативных методов, которые позволяют адекватно судить о сохранности хрящевой ткани и удовлетворяют требованиям, предъявляемым к критериям прогрессирования ОА. В этом плане представляется актуальным разграничить клинические критерии ОА и факторы, не связанные с этим заболеванием, выявить особенности прогрессирования ОА тазобедренного сустава, отличные от ОА коленного сустава. Не менее актуальным представляется проведение при этом заболевании дальнейших углубленных исследований по уточнению взаимоотношений между клиническими, рентгенологическими, артросонографическими и МРТ данными.
Литература
1. Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis. Curr Med Chem - Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents, 2005; 4: 221-234.
2. Jordan KM, Arden NK, Doherty M et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145-1155.
3. Brandt KD. Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis. Proffessional communications, 2000.
4. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза. Consilium medicus 2009; 11(9): 91-95.
5. Wesseling J, Dekker J, van den Berg WB, et al. CHECK (Cohort Hip and Cohort Knee): similarities and differences with the Osteoarthritis Inivaties. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1413-19.
6. Кригштейн О.С., Голубев Г.Ш. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться «структурно-модифицируюими препаратами», 20040-2007 гг. Клинич. фармакология и фармакоэкономика 2008; 1: 55-88.
7. Алексеева Л.И. Симптоматические препараты замедленного действия при лечении ОА. Consilium medicus 2009; 11 (9): 100-104.
8. Herrero-Beaumont G, Rovati LC. Use of crystalline glucosamine sulphate in osteoarthritis. Future Rheumatol 2006; 1 (4): 397-414.
9. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; CD002946.
10. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: 251-256.
11. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M et al. Glucosamine sulphatе use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002; 162 (18): 2113-2123.
12. Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC et al. Total joint replacement after glucosamine sulphatе treatment in rnee ostheoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomized, placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (2): 254-260
13. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A Metaanalysis of Chondroitin Sulphate in the Treatment of Osteoarthritis. J Rheumatol 2000; 27: 205-211.
14. Uebelhart D, Malaise V, Marcolongo R et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondriitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12: 269-276.
15. Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Эффективность препарата Терафлекс у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. РМЖ 2005; 8: 525-527.
16. Поворознюк В.В. Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза: данные литературы и результаты собственных исследований. РМЖ 2006; 14 (4): 290-294.
17. Лила А.М., Мазуров В.И., Шидловская О.В., Шостак М.С. Терафлекс в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов и остеохондроза позвоночника (результаты клинического исследования). РМЖ 2007; 13 (24): 1618-1622.
18. Сlegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. Glucosamine, chondroitin sulphate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006; 354 (8): 795-808.
19. Lippielo L., Woodword J., Karpman D. et al. Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis. Arthr. Rheum., 1999, suppl. 42, 256.
20. Mastbergen SC, Jansen NWD, Bijlsma JWJ, et al. Differential direct effects of cyclo-oxygenase-1/2 inhibition on proteoglycan turnover of human osteoarthritic cartilage: an in vitro study. Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R2doi:10.1186/ar1846.
Антиревматические средства, модифицирующие течение заболевания
Следующей большой группой антиревматических средств являются лекарства, модифицирующие течение заболевания (это перевод с английского - disease modifying antirheumatic drugs, сокращенно DMARDS). Если нестероидные антиревматические средства - это лекарства, которые направлены главным образом против симптомов и нарушений, являющихся следствием болезни (поэтому и говорят о симптоматическом лечении), то лекарства группы DMARDS - это средства, непосредственно вмешивающиеся в тканевые изменения, причем прежде всего при ревматоидном артрите. От них ожидается прекращение деформации суставного хряща и кости, предотвращение необратимых изменений, могущих привести к инвалидности больного. Иногда их называют «медленно действующими», так как, в отличие от нестероидных антиревматических средств, они действуют через некоторый период времени. Это означает, что до того, как проявится лечебный эффект, принимать препараты следует несколько недель или месяцев, после чего улучшается общее состояние больного, уменьшаются болезненные отеки суставов. Врач может наблюдать за этими улучшениями по лабораторным анализам и рентгеновским снимкам.
Раньше эта группа лекарств применялась лишь для больных ревматоидным артритом, течение заболевания у которых вызывало большую тревогу, то есть на более поздних стадиях заболевания. Сегодня же побеждает мнение, что приступать к лечению с помощью этих средств следует уже в начальных стадиях ревматоидного артрита. В пользу более раннего начала применения модифицирующего течение заболевания лекарства свидетельствует и то, что большинство лекарственных средств этой группы можно принимать лишь ограниченный период времени, обычно один-два года, после чего либо уменьшается их лечебная эффективность, либо проявляются нежелательные побочные эффекты. В связи с этим его следует заменять другим лекарством данной группы. К счастью, существует восемь подобных лекарств, и поэтому можно их успешно чередовать. К ним относятся инъекционные растворы солей золота, золото в таблетках, антималярийные средства (гидроксихлорохин), пеницилламин, сульфасалазин, метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид. В Чехии наиболее популярными всегда были инъекционные растворы солей золота, но широко применяются и остальные вышеуказанные лекарственные средства. В США за последние годы на первое место по распространенности вышел метотрексат. Азатиоприн и циклофосфамид предназначены для лечения только тяжелых форм заболевания.
Соли золота. У нас применяются соединения, в которых металлическое золото связано с серой. На рынке присутствуют золотосодержащие лекарства под названиями «Тауредон», «Миохрисин», ранее широко применялись «Санохрисин» и «Сольганал».
Дозировка: обычно инъекции солей золота проводятся больным ревматоидным артритом один раз в неделю с постепенным увеличением дозы. Через месяц (после четырех инъекций) достигается оптимальная дозировка, а именно 50 мг лекарства. После этого одна инъекция 50 мг лекарства делается через 20 недель (то есть достигается введение в организм 1 г лекарства). Затем врач назначает поддерживающие дозы, то есть инъекции золота осуществляются через более длительные промежутки времени - от 14 дней до 1 месяца. Это лечение продолжается, пока дает больному облегчение и пока достаточно хорошо им переносится.
Нежелательные побочные эффекты: золото постепенно накапливается в тканях сустава и других тканях организма, и образуется своего рода его запас. Чтобы получить лечебный эффект, запас золота в организме должен достичь определенной величины. Лечебный эффект проявляется обычно в период до 3 месяцев от начала проведения инъекций золота. К основным нежелательным побочным эффектам относятся появление на коже сыпи, изменения слизистых оболочек, признаки поражения почек и кроветворных органов. На коже нежелательные эффекты часто проявляются в виде чесотки, может появляться сыпь в виде мелких, красных, чешущихся пятнышек. Иногда появление нежелательной реакции сопровождается воспалением слизистой оболочки полости рта. Поражение почек проявляется наличием в моче белка. Поэтому в настоящее время перед каждой инъекцией моча подвергается лабораторному анализу. Серьезным побочным нежелательным эффектом может стать нарушение работы кроветворных органов - помехи образованию лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Лейкоциты отвечают за защиту организма от инфекции, и поэтому их нехватка приводит к возникновению инфекционных процессов. Тромбоциты обеспечивают правильную свертываемость крови, и при их нехватке больной страдает от повышенной кровопотери. В связи с этим перед каждой инъекцией необходимо сделать общий анализ крови. После прекращения лечения все эти нежелательные побочные эффекты - как в области почек, так и кроветворных органов - прекращаются. В последнее время они вообще проявляются очень редко. Проведенное под тщательным врачебным контролем, что само собой разумеется, так как больной приходит к врачу на инъекции солей золота и для проведения анализа крови и мочи, лечение солями золота относительно безопасно.
Некоторые рекомендации: при лечении солями золота больной должен обладать большим терпением, так как улучшение его состояния наступает постепенно, только через 3 месяца, а иногда и через 5 (после введения начальной дозы), но, с другой стороны, долго сохраняется, а иногда может оставаться и после прекращения лечения. В настоящее время стало необходимым считаться со стоимостью подобных процедур, особенно со стоимостью анализов мочи и крови, так что некоторые больные будут приветствовать, если врач передаст им необходимые для анализов приспособления, чтобы с их помощью они сами могли дома исследовать мочу на наличие в ней белка.
Ауранофин («Ридаура»). Золотосодержащее средство в капсулах по 3 мг активного вещества.
Дозировка: принимается в среднем по две капсулы в день, то есть 6 мг препарата. Эффект наступает, как и у других инъекционных средств, через несколько месяцев.
Нежелательные побочные эффекты: примерно у трети больных могут возникать поносы. У 10-20% больных это приводит к прекращению приема аурнофина. Его недостатком является то, что поскольку больному не обязательно посещать врача, анализы крови и мочи проводят не регулярно, что представляет собой определенную опасность.
Пеницилламин. Речь идет о веществе, образующемся при производстве антибиотика пенициллина. На рынке имеется в таблетках по 250 мг активного вещества.
Дозировка: пеницилламин принимается обычно по одной таблетке в день, а через 3-4 недели доза увеличивается до 2, а затем 3 таблеток. Большие ежедневные дозы используются крайне редко.
Нежелательные побочные эффекты: они похожи на нежелательные эффекты при применении солей золота. К наиболее часто встречающимся относятся сыпь на коже, выведение белков с мочой и сокращение образования тромбоцитов. Пенициламин ослабляет соединительные ткани, поэтому некоторые раны у больных хуже заживают и оперативное вмешательство следует проводить (по возможности) только после прекращения лечения.
Некоторые рекомендации: следует снова проявлять терпение, поскольку лечебный эффект наступает иногда через довольно длительный срок, где-то между 3 и 9 месяцем. Примерно 75% больных могут продолжать лечение, у остальных возникают нежелательные побочные эффекты. Чем больше ежедневная доза, тем больше опасность возникновения этих побочных явлений.
Хлорохин фосфат и гидроксихлорохин («Делагил», «Резохин», «Плаквенил»). В данном случае речь идет о лекарствах, относящихся к группе противомалярийных, то есть средствах, применяющихся при лечении малярии. Их лечебная эффективность при ревматоидном артрите ж некоторых других ревматических заболеваниях была обнаружена случайно, когда от малярии лечили больного, который также страдал ревматоидным артритом. К удивлению лечащего врача, при общем антималярийном лечении начали уменьшаться и болезненные отеки суставов. Это произошло в 1953 г., и с тех пор противомалярийные средства постоянно используются при лечении ревматических заболеваний.
Показания: при лечении больных легкой формой ревматоидного артрита эти средства применяются, как правило, в качестве первых, модифицирующих течение заболевания, лекарств. Они также применяются и при некоторых общих ревматических заболеваниях, таких как системная красная волчанка (см. в разделе о системных заболеваниях соединительной ткани).
Дозировка: очень простая, так как принимается одна таблетка хло-рохина фосфата («Делагила», «Резохина») или одна таблетка гидроксих-лорохина (200 мг) в день.
Нежелательные побочные эффекты: противомалярийные средства являются наиболее легко переносимыми лекарствами из всей группы модифицирующих течение заболевания лекарственных средств. Иногда, очень редко, могут появляться боли в желудке и сыпь. Наиболее серьезной является опасность поражения зрения, что, однако, при лечении с помощью противомалярийных средств бывает чрезвычайно редко. В связи с этим необходимо регулярно проверяться у окулиста с исследованием состояния глазного дна.
Некоторые рекомендации: как и другие модифицирующие течение заболевания препараты, чтобы проявился их лечебный эффект, противомалярийные средства необходимо принимать по крайней мере 3 месяца, а иногда и дольше. Повышенному риску проявления нежелательных побочных эффектов подвергаются больные пожилого возраста. Рекомендуется предохранять глаза путем ношения солнцезащитных очков и широкополых шляп.
Сульфасалазин («Азальсульфидин»). В торговую сеть поступает в таблетках по 500 мг активного вещества и предназначен для лечения ревматоидного артрита, хотя вначале применялся и ло сих пор используется для лечения некоторых кишечных заболеваний воспалительного характера, особенно толстой кишки.
Дозировка: сульфасалазин принимается сначала в дозировке по одной таблетке в день, а через каждые 14 дней доза увеличивается на одну таблетку вплоть до ежедневного приема 4-6 таблеток.
Нежелательные побочные эффекты: сульфасалазин близок к про-тивоинфекционным лекарствам из группы сульфонамидов, и поэтому его не следует принимать больным с повышенной реакцией на эти лекарственные препараты.
Следующая группа модифицирующих течение заболевания лекарств называется иммунодепрессивными средствами и назначается в некоторых случаях при ревматоидном артрите. Название показывает, что речь идет о веществе, подавляющем иммунные защитные процессы, с помощью которых организм защищается от вирусов и чужеродных частиц. В первых разделах мы уже говорили о роли измененных защитных реакций в развитии воспалительных ревматических заболеваний, когда эти иммунные реакции становятся неуправляемыми и направлены против собственных тканей организма, вместо того, чтобы их защищать. Поэтому и рекомендуется применение иммуноделрессивных веществ, которые по своей природе ядовиты и уничтожают ряд клеток (включая и опухолевые), играющих определенную роль в иммунных реакциях. Их действие несколько напоминает воздействие радиоактивного облучения или рентгеновских лучей. Клетки перестают делиться. Недостатком этих препаратов является то, что они могут поражать и клетки, необходимые и полезные для правильной работы организма. Прежде всего это клетки костного мозга, где образуются лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. Другой опасностью является инфекция, которая отличается от инфицирования здоровых людей. Может быть вирусная инфекция с возникновением опоясывающего герпеса (лишая) или различные грибковые инфекции (микозы). Больные, которые принимают иммунодепрессивные лекарства, часто очень тяжело переносят эти инфекции. Длительное лечение иммунодепрессивными препаратами связано с повышенной опасностью возникновения раковых опухолей. Этой опасности не подвергаются ревматические больные, которые принимают иммунодепрессанты в течение относительно коротких промежутков времени.
Следует также отметить, что самое безопасное в этом отношении -иммунодепрессивное лекарство - метотрексат. Его применение в нашей стране при ревматоидном артрите и других тяжелых системных ревматических заболеваниях воспалительного характера постепенно расширяется. В США тоже растет число больных, которых лечат таким способом уже 5-10 лет, и американские врачи оценивают свои достижения и неудачи в лечении при помощи метотрексата на больших выборках. Оказывается, что метотрексат является эффективным лекарственным средством с относительно небольшим риском для состояния здоровья больного.
Метотрексат. На нашем рынке имеется в таблетках по 2,5 мг.
Показания: при ревматоидном артрите, иммунообусловленных воспалениях мышц, воспалениях суставов с псориазом (чешуйчатый лишай).
Дозировка: метотрексат назначается или в виде инъекций, или в таблетках. Способ дозировки напоминает лечение солями золота, поскольку он принимается один раз в неделю в виде внутримышечных или внутривенных инъекций. При назначении метотрексата в таблетках вся доза принимается один раз в неделю, причем в два-три приема с интервалом в 12 часов. Сколько таблеток необходимо в каждом конкретном случае, решает врач.
Нежелательные побочные эффекты: возникновение инфекции, воспаление слизистой оболочки полости рта, иногда с изъязвлениями. Определенной угрозой является возможность поражения печени, хотя и доказано, что при применяемой при данном заболевании дозировке риск существенно уменьшается. Подобные проблемы возникали в прошлом, когда метотрексат принимался в таблетках каждый день. Но все равно врач проводит анализы крови каждые шесть дней, причем анализ направлен на контроль за работой печени. Очень редко возникают поражения легких, развития же раковых опухолей в результате применения метот-рексата описано не было.
Некоторые рекомендации: учитывая неблагоприятное влияние алкоголя на печень, рекомендуется во время приема метотрексата вообще не употреблять алкогольные напитки или ограничить их потребление до минимума. Метотрексат принимать только строго по назначению и под контролем врача.
Азатиоприн («Имуран»-). Применяется в таблетках по 50 мг. Это лекарство предназначено для лечения тяжелых форм ревматоидного артрита и некоторых системных ревматических заболеваний воспалительного характера.
Дозировка: обычно по 2-3 таблетки (100 - 150 мг) в день.
Нежелательные побочные эффекты: возможность возникновения инфекции, проблем пищеварительного тракта, ухудшение работы кроветворных органов. В связи с этим следует регулярно проводить анализы крови. Ни в коем случае нельзя принимать азатиоприн в сочетании с ал-лопуринолом, лекарством, снижающим уровень мочевой кислоты (см. в разделе о заболеваниях суставов, вызываемых кристаллами). Такое сочетание может представлять опасность для жизни. Не принимать препарат без назначения врача: это чревато опасными последствиями.
Циклофосфамид. Это самое активное иммунодепрессивное средство, принимаемое лишь при наиболее тяжелых формах ревматоидного артрита. Выпускается в таблетках по 50 мг.
Дозировка: существуют различные схемы приема препарата, чаще его назначают ежедневно; дозу и частоту приема решает врач.
Нежелательные побочные эффекты: могут быть опасными, и поэтому циклофосфамид принимается лишь в исключительных случаях и при тщательном врачебном контроле, направленном на исследование состава крови (существует возможность подавления образования кровяных телец), мочи (при попадании циклофосфамида в мочу иногда возникают кровоизлияния в мочевой пузырь). Больным в продуктивном возрасте следует позаботиться о применении противозачаточных средств, так как циклофосфамид повреждает сперматозоиды и яйцеклетки. Иногда применение циклофосфамида вызывает выпадение волос.
Некоторые рекомендации: циклофосфамид следует применять всегда с достаточным количеством жидкости, чтобы его ядовитые производные уменьшили свою концентрацию и не раздражали мочевой пузырь. Его не следует принимать на ночь, когда моча становится более концентрированной.
5315 0
Воспалительные ревматические заболевания, основными формами которых являются ревматоидный артрит (РА), диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ), системные васкулиты, серонегативные и микрокристаллические артропатии, относятся к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии человека. Фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины.
Этиология многих болезней неизвестна, что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Однако в расшифровке их патогенеза в последние годы наметился очевидный прогресс, что в первую очередь обусловлено расширением знаний о структурных и функциональных особенностях системы иммунитета, механизмах развития иммунного ответа и воспаления.
В настоящее время для лечения ревматических заболеваний используется большое число лекарственных средств с различной химической структурой и фармакологическими механизмами действия, общим свойством которых является способность подавлять развитие воспаления. К ним относятся нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, обладающие противовоспалительной активностью и так называемые базисные противоревматические препараты (соли золота, антималярийные препараты, цитотоксики и др.), которые, как полагают, оказывают более глубокое воздействие на иммунную систему и воспалительные процессы, лежащие в основе ревматических заболеваний. Интенсивно разрабатываются новые подходы к лечения, основанные на использовании иммунотерапевтических методов.
В нашей стране было опубликовано несколько монографий, посвященных фармакотерапии ревматических заболеваний (В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний, 1985; В. А. Насонова, М. Г. Астапенко. Клиническая ревматология, 1989; Я. А. Сигидин, Н. Г. Гусева, М. М. Иванова. Диффузные болезни соединительной ткани, 1994). Однако в последние годы появилось очень большое количество новых клинических и экспериментальных данных, касающихся механизмов действия, тактики применения и эффективности как ранее известных противоревматических препаратов, так и новых лекарственных средств и методов лечения.
В книге систематически изложены современные сведения о наиболее важных противовоспалительных препаратах, однако основной задачей явилось ознакомление с новыми тенденциями в развитии фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний.
Мы надеемся, что книга окажется полезной практическим врачам в лечении больных ревматическими заболеваниями и стимулирует интерес к фармакологическим аспектам ревматологии у специалистов, занимающихся разработкой теоретических проблем медицины, иммунологов, биохимиков, фармакологов.
Одним из наиболее часто встречающихся и тяжелых ревматических заболеваний является РА, для лечения которого используется весь арсенал противоревматических препаратов и методов терапии (В. А. Насонова и М. Г. Астапенко, 1989). Именно поэтому классификации противоревматических препаратов разрабатываются с точки зрения их места в лечении РА.
На основании различий в фармакологических свойствах противоревматические препараты подразделяются на противовоспалительные анальгетики (НПВС); противовоспалительные глюкокортикоиды (ГК), иммуномодулирующие/иммуносупрессивные агенты (соли золота, антималярийные препараты, цитотоксики и др.). Согласно другой классификации НПВС рассматриваются как симптоматические, не влияющие на механизмы развития заболевания, в противоположность модифицирующим болезнь или медленно действующим антиревматическим препаратам, которые, как полагали, влияют на этиопатогенез болезни.
Для классификации противоревматических препаратов был также использован подход, учитывающий в первую очередь их токсичность, по которой они подразделяются на препараты первой, второй и третьей линии. Предлагалось классифицировать противоревматические препараты на основании быстроты наступления терапевтического эффекта и его длительности после прекращения лечения. НПВС и ГК в отличие от модифицирующих болезнь/медленно действующих противоревматических препаратов проявляют свой эффект очень быстро (в течение несколько часов или дней). Кроме того, предполагалось, что если после отмены НПВС и ГК обострение развивается достаточно быстро, то эффект медленно действующих противоревматических препаратов сохраняется в течение более длительного времени.
Однако в настоящее время стало очевидным, что традиционные классификации не отвечают современным требованиям в отношении как терминологии, так и подразделения на фармакологические категории. Фактически только НПВС и ГК представляют собой относительно гомогенные в плане фармакологической и терапевтической активности группы лекарственных средств.
Начиная с 1991 года под эгидой ВОЗ и Международной лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями создается новая классификация противоревматических препаратов (H. E. Paulus и соавт., 1992; J. P. Edmonds и соавт., 1993), согласно которой эти препараты подразделяются на две основные категории:
I. Модифицирующие симптомы антиревматические препараты, оказывающие положительное влияние на симптомы и клинические проявления воспалительного синовита:
1) нестероидные противовоспалительные препараты
2) глюкокортикоиды
3) медленно-действующие препараты: антималярийные, соли золота, антиметаболиты, цитотоксические агенты
II. Контролирующие болезнь антиревматические препараты, влияющие на течение РА, которые должны соответствовать следующим требованиям:
а. улучшать и поддерживать функциональную способность суставов в сочетании со снижением интенсивности воспалительного синовита;
б. предотвращать или существенно снижать скорость прогрессирования структурных изменений в суставах.
При этом перечисленные эффекты должны проявляться в течение не менее 1 года от момента начала терапии; в процессе классификации препарата должен указываться срок, (не менее 2 лет) в течение которого его терапевтический эффект соответствует перечисленным критериям.
Эта классификация отличается от предыдущих более реалистичным подходом к оценке терапевтической эффективности препаратов при РА. В настоящее время стало очевидным, что общим доказанным свойством всех существующих противоревматических препаратов является способность вызывать клиническое улучшение, в то время как их возможность влиять на прогрессирование и исходы ревматоидного процесса нельзя считать строго доказанной. Поэтому ни один противоревматический препарат в настоящее время не может быть классифицирован как "контролирующий заболевание".
Это, впрочем, не исключает возможности переноса в процессе дальнейших исследований тех или иных лекарственных средств из первой группы во вторую. Это положение представляется принципиальным, так как должно способствовать расширению фармакологических и клинических исследований в ревматологии в плане разработки критериев эффективности лечения, а также создания новых, более эффективных антиревматических средств или их рациональных комбинаций.
Е.Л. Насонов
Базисные противоревматические препараты (БПРП), модифицирующие заболевание, являются группой препаратов, обычно используемых у пациентов с ревматоидным артритом (РА). Некоторые из этих препаратов также используются для лечения других состояний, таких как , и системная красная волчанка. Они помогают уменьшить боль и воспаление, уменьшить или предотвратить повреждение суставов, а также сохранить структуру и функцию суставов.
Что такое базисные противоревматические препараты
Они работают, чтобы подавить сверхактивные иммунные или воспалительные системы организма. Они вступают в силу в течение недель или месяцев и не предназначены для немедленного облегчения симптомов.
Другие лекарства, такие как обезболивающие средства, (например, ибупрофен или напроксен), а иногда и преднизон, обеспечивают более быстрое облегчение текущих симптомов. БПРП часто используются в сочетании с этими препаратами, чтобы уменьшить общее количество необходимых лекарств и предотвратить повреждение суставов.
Модифицирующие заболевание противоревматические препараты
Выбор БПРП зависит от ряда факторов, включая стадию и тяжесть общего состояния, баланс между возможными побочными эффектами и ожидаемыми преимуществами, а также предпочтение пациента. Перед началом лечения пациент и врач должны обсудить преимущества и риски каждого типа терапии, включая возможные побочные эффекты и токсичность, график дозирования, частоту мониторинга и ожидаемые результаты. Определенные тесты, в том числе анализы крови на прошлые воздействия определенных инфекций, могут потребоваться до начала приема некоторых из этих лекарств.
В некоторых случаях используется одни базисные противоревматические препараты. В других случаях можно рекомендовать более одного лекарства. Иногда пациент должен попробовать разные лекарства или комбинации, чтобы найти тот, который работает лучше всего, и имеет наименьшие побочные эффекты. Пациенту, который не отвечает полностью на один БПРП, может быть назначена комбинация БПРП, например метотрексат плюс другое лекарство.
Наиболее распространенными лекарства являются метотрексат, сульфасалазин, гидроксихлорохин и лефлуномид. Менее часто используемые лекарства включают соли золота, азатиоприн и циклоспорин.
Метотрексат — первоначально использовался как химиотерапия для лечения рака. При использовании в гораздо более низких дозах для ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний метотрексат работает для уменьшения воспаления и уменьшения повреждения суставов. Его обычно принимают один раз в неделю в виде таблетки, жидкости или инъекции. Метотрексат можно комбинировать с другими препаратами или с помощью биологических агентов, если только он недостаточно контролирует болезнь пациента.
Общие побочные эффекты включают расстройство желудка и боль во рту. Метотрексат может влиять на продукцию клеток крови костного мозга. Низкий уровень лейкоцитов может вызвать лихорадку, инфекции, опухшие лимфатические узлы и легкие кровоизлияния и кровотечения. Повреждение печени или легких может возникать даже при низких дозах и, следовательно, требует контроля. Люди, использующие метотрексат, категорически не рекомендуют употреблять алкогольные напитки из-за повышенного риска поражения печени этой комбинацией. Пациенты не должны беременеть при приеме метотрексата.
Наблюдение снижает риск долгосрочного повреждения метотрексатом. Тестирование проводится до начала лечения, чтобы определить, было ли обнаружено заражение некоторыми инфекциями. Рентген грудной клетки также рекомендуется перед началом лечения, и рекомендуется регулярные анализы крови. Принимая метотрексат, все пациенты должны принимать фолиевую кислоту 1 мг в день или 5 мг в неделю, чтобы уменьшить риск определенных побочных эффектов, таких как расстройство желудка, воспаление горла, количество лейкоцитов и аномальная функция печени.
Сульфасалазин — используется при лечении ревматоидного артрита и артрита, связанного с анкилозирующим спондилитом и воспалительным заболеванием кишечника (язвенный колит и болезнь Крона). Неясно, как работает сульфасалазин. Он может сочетаться с другими базисными противоревматическими препаратами, если человек не отвечает адекватно на один препарат. Он принимается в виде таблетки два — четыре раза в день, и его обычно начинают с низкой дозы и медленно повышают для минимизации побочных эффектов.
Побочные эффекты сульфасалазина включают изменения в составе крови, тошноту или рвоту, чувствительность к солнечному свету, кожную сыпь и головные боли. Люди, страдающие аллергией на препараты сульфаниламиды, такие как сульфаметоксазол — триметоприм, могут иметь перекрестную реакцию с сульфасалазином и поэтому не должны принимать его. Периодические рекомендуется контролировать анализ крови на регулярной основе.
Сульфасалазин — желто-оранжевый цвет; пациенты, которые его принимают, могут заметить, что их моча, слезы и пот развивают оранжевый оттенок, он может окрасить одежду и контактные линзы. Пациенты должны пить много жидкости, принимая сульфасалазин и избегать приема его на пустой желудок или с антацидами.
Гидроксихлорохин — первоначально разработанный как лечение малярии, позже был обнаружен для улучшения симптомов артрита. Его можно использовать в начале РА и часто используют базисные противоревматические препараты в комбинации. Он также очень часто используется для лечения . Его можно комбинировать со стероидными препаратами, чтобы уменьшить количество необходимого стероида. Обычно его принимают в виде таблеток один или два раза в день.
Принимая высокую дозу гидроксихлорохина в течение длительных периодов времени может увеличить риск повреждения сетчатки глаза, хотя высокие дозы обычно не требуются для лечения ревматоидных состояний или волчанки. Перед началом лечения рекомендуется проводить осмотр глаз офтальмологом и периодически после этого. Обычно проводится обследование глаз один раз в год.
Лефлуномид – тормозит продукцию воспалительных клеток для уменьшения воспаления. Он часто используется один, но может использоваться в сочетании с метотрексатом для людей, которые не ответили адекватно метотрексату в отдельности или вместе с биологическим агентом. Принимается перорально один раз в день.
Побочные эффекты включают сыпь, временную потерю волос, повреждение печени, тошноту, диарею, потерю веса и боль в животе. Тестирование на предмет предварительного воздействия гепатита и регулярного анализа крови во время терапии необходимо для контроля за повреждением печени и другими токсическими явлениями. Пациенты не должны беременеть при приеме лефлуномида или пока он еще обнаруживается в организме.
Азатиоприн — применялся при лечении рака, РА, волчанки и ряда других воспалительных заболеваний с 1950-х годов. Он также использовался при трансплантации органов для предотвращения отторжения трансплантированного органа. Азатиоприн обычно предназначен для пациентов, которые не ответили на другие виды лечения.
Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, рвота, снижение аппетита, аномалии функции печени, низкие показатели лейкоцитов и инфекция. Обычно принимают перорально один раз в четыре часа ежедневно. Анализ крови рекомендуется при лечении азатиоприном.
Циклоспорин — был первоначально разработан для предотвращения отторжения после трансплантации органов. Он работает у пациентов с ревматоидным артритом, чтобы подавлять Т — лимфоциты, клетку, которая способствует воспалению, связанному с ревматоидным артритом. Существует озабоченность по поводу долгосрочной безопасности циклоспорина и его связи с заболеванием почек и высоким кровяным давлением, поэтому он обычно предназначен для пациентов, которые не ответили на другие виды лечения. Обычно его принимают перорально в виде таблетки или жидкой формы два раза в день; также доступна инъекционная форма. Он иногда используется для лечения заболеваний почек из-за волчанки.
Побочные эффекты включают высокое кровяное давление, отек, повреждение почек, увеличение роста волос, тошноту, диарею и изжогу. Пациенты должны регулярно контролировать артериальное давление и функцию почек.
Биологические агенты
Другим классом лекарств, используемых у людей с и связанными с ним воспалительными , являются биологические агенты. Иногда их называют биологические базисные противоревматические препараты, включая этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, которые являются частью класса препаратов, называемых ингибиторами фактора некроза опухоли (TNF), и ряда других агентов с различными целями, включая анакинры, абатацепт, ритуксимаб и тоцилизумаб. Другая группа БПРП, называемая ингибиторами киназы, включает тофацитиниб. Биологический БПРП или ингибитор киназы часто сочетаются с метотрексатом или другими лекарствами для повышения эффективности.
К категории “базисных препаратов” относятся препараты, обладающие способностью за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию иммунитета, замедлять темпы суставной деструкции. Ранее считалось, что лечение РА должно начинаться с "монотерапии" НПВП, а назначение "базисных" противоревматических препаратов следует зарезервировать за пациентами, "не отвечающими" на эти препараты. Это положение основывалось главным образом на представлении о том, что PA "доброкачественное" заболевание, а лечение НПВП более безопасно, чем "базисными" противоревматическими препаратами, токсичность которых превосходит "пользу" от их назначения. В последние годы стало особенно очевидным, что наибольшая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА (впервые 6-12 месяцев), а назначение базисной терапии в дебюте болезни чаще приводит к ремиссии РА. Поэтому, современным стандартом лечения РА является моно (или комбинированная) терапия базисными противовоспалительными препаратами в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни (желательно в течение первых 3 месяцев). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза РА (высокие титры РФ, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений). Хотя этот подход действительно позволил улучшить непосредственный (купирование симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, результаты лечения РА в реальной клинической практике не столь оптимистичны. Во-первых, во многих случаях базисные препараты недостаточно эффективно замедляют прогрессирование деструктивного процесса в суставах, во-вторых, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.
Можно сформулировать следующие основные принципы использования базисных препаратов в терапии РА:
эти средства должны назначаться сразу же после установления достоверного диагноза
лечение следует начинать с наиболее эффективных базисных препаратов
Типичной ошибкой в терапии РА может считаться начало лечения с наиболее слабых (хотя и наиболее хорошо переносимых) базисных препаратов - чаще всего с делагила или плаквенила. В большинстве случаев, за исключением самых легких вариантов болезни, это приводит к потере времени и облегчает раннее развитие деструктивных изменений суставов. Использование малоэффективных базисных препаратов на ранних стадиях РА очень часто являются причиной того, что действительно эффективные препараты назначаются с опозданием на несколько лет.
длительность лечения базисными препаратами не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии, их применение при развитии клинического улучшения целесообразно проводить в течение неопределенно длительного времени (возможно снижение дозы)
Принцип курсового лечения (типа рекомендаций ограничится назначением 1 г "чистого золота" и т.п.) совершенно не оправдан, т.к. после отмены базисного препарата даже на фоне полной ремиссии через некоторый период времени практически всегда развивается обострение. При этом повторное назначение того же базисного средства дает обычно не столь заметные результаты, как предыдущие.
отсутствие лечебного эффекта конкретного препарата (при условии его достаточно длительного назначения) побуждает заменить его другим базисным средством.
отсутствие лечебного эффекта базисной монотерапии позволяет рассмотреть вопрос о комбинированном назначении базисных препаратов или об использовании биологических методов лечения.
динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения базисными препаратами осуществляет врач-ревматолог
Отдельной проблемой лечения базисными препаратами является их вторичная неэффективность, т.е. развитие обострения заболевания после периода отчетливого улучшения и даже клинической ремиссии, несмотря на продолжающееся назначение того же базисного препарата. Причина этого феномена неясна. Возможно, что в его основе лежат случайные мутации иммунокомпетентных клеток, приводящие в конечном итоге к накоплению клеток, не чувствительных к данному базисному средству, но сохраняющих свойства развивать аутоиммунные реакции против собственных тканей.
Ниже будут рассмотрены конкретные представители базисных препаратов.
Метотрексат
Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат, первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние 10-15 лет метотрексат стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения РА.
Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты. Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата.
Механизм действия метотрексата реализуется через фолатзависимые механизмы, и связан с блокадой ферментов, участвующих в обмене фолиевой кислоты. Причем подавление активности дегидрофолатредуктазы, приводящее к истинному иммунодепрессивному эффекту, выявляется при применении только высоких доз метотрексата, чаще применяемых в онкологии и гематологии. Низкие дозы метотрексата, применяемые в терапии РА, оказывают клинический эффект не связанный с прямым антипролиферативным действием препарата, а с высвобождением адениозина, обладающего противовоспалительной активностью. При применении низкодозовой терапии метотрексатом у больных РА отмечено подавление спонтанного синтеза IgM и IgM-РФ, снижение уровня сывороточных Ig основных классов, что совпадало с положительным клиническим эффектом. Выявлено подавление функциональной активности лимфоидных клеток уже через 48 часов после приема метотрексата, при практически неизменных количественных показателей T- B-лимфоцитов и Т-субпопуляций. Установлена также взаимосвязь клинического эффекта при терапии метотрексатом и снижении концентрации острофазовых белков крови.
Противовоспалительные эффекты метотрексата могут реализовываться через угнетение синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) и снижение их биологической активности, с подавлением образования супероксидных радикалов, а также через подавления продукции протеолитических ферментов, и снижение активности фосфолипазы А2. Одной из особенностей фармакокинетики метотрексата является его способность накапливаться в воспаленной синовиальной оболочке, что помогает объяснить его эффективность при РА.
Другой точкой приложения метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro метотрексат стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия метотрексата связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.
Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием вызывает развитие острых и хронических токсических реакций. Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/неделю, а у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/минуту) - 5 мг в неделю. У пациентов с избыточным весом (более 90 кг) при нормальной функции почек начальная доза может составлять 10 мг в неделю. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз метотрексата внутрь рекомендуется назначать его дробно по 2,5 мг, с 12 часовым интервалом, в утренние и вечерние часы, в 3 приема, 2 дня в неделю. Эффект оценивается через 6-8 недель, и при его отсутствии в условиях хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность метотрексата имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Нарастание эффективности от применения доз выше 25-30 мг в неделю не доказано.
Парентеральное введение метотрексата используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема (отсутствие эффекта при пероральном приеме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте) или при развитии токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. При парентеральном применении метотрексата (внутримышечно, подкожно, внутривенно капельно) вся недельная доза препарата вводится однократно.
Улучшение клинических показателей при пероральном приеме метотрексата наступает на 4-8 неделе лечения и достигает максимума к 3-6 месяцу. Эффективность метотрексата в дозе 10-25 мг/неделю при РА в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами подтверждена во многих контролируемых исследованиях и колеблется по данным различных авторов от 60 до 80\%. Тем не менее, частота ремиссии на фоне постоянного приема метотрексата не превышает 5-15\%. Кроме того, клиническое улучшение, развившееся при лечении метотрексатом имеет четкую зависимость от дозы и быстро исчезает после отмены препарата. Имеются данные о том, что более 50\% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3-х лет, что существенно длительнее, чем прием других “базисных” препаратов, и прекращение лечения чаще связано с развитием побочных действий, чем с неэффективностью препарата. Отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения у 10-32,6\% больных.
Несмотря на то, что побочные эффекты отмечаются у 22-30\% больных, получающих низкие дозы метотрексата, соотношение эффективность/токсичность метотрексата существенно лучше, чем других базисных средств. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения метотрексатом приближается к таковой и, даже порой ниже, чем при приеме некоторых НПВП.
Побочные эффекты развивающиеся на фоне лечения метотрексатом могут быть условно разделены на 3 основные категории:
эффекты связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой кислоты;
идиосинкразические или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения;
реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).
Наиболее частыми побочными эффектами являются диспептические расстройства (30,1\%), повышение содержания печеночных ферментов (16,1\%), аллергические проявления (12,9\%), и нарушения со стороны периферической крови (31,2\%). Нефропатии (11,8\%), обострение очагов хронической инфекции (9,7\%), язвенный стоматит (6\%) возникают реже. Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко, не более чем в 1,4\% случаев, что связано с низким накоплением метотрексата в костномозговых клетках. Одним из наиболее тяжелых, хотя и редких осложнений является поражение легких, которое наблюдается у 1-8\% больных. В целом частота отмены метотрексата из-за побочных эффектов составляет 12-15\%.
Динамическое наблюдение за побочными эффектами метотрексата включает регулярный контроль лабораторных показателей: общий анализ крови с тромбоцитами, АСТ, АЛТ (каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц), мочевина, креатинин (каждые 6-12 месяцев), рентгенография грудной клетки (повторить при появлении кашля и одышки).
Для уменьшения выраженности побочных эффектов метотрексата рекомендуется:
избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и, по возможности, диклофенака натрия) и использовать НПВП короткого действия
в день приема метотрексата заменять НПВП на ГК в низких дозах
принимать метотрексат в вечернее время
уменьшить дозу НПВП до и/или после приема метотрексата
перейти на парентеральное введение метотрексата
принимать фолиевую кислоту не менее 1 мг/сутки (5-10 мг/неделю) через 24 часа после приема метотрексата вплоть до следующего приема
назначить противорвотные средства
исключить прием алкоголя и веществ или пищевых продуктов, содержащих кофеин.
Противопоказаниями к назначению метотрексата являются: заболевания печени, инфекции, тяжелое поражение легких, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/минуту), панцитопения, злокачественные новообразования, беременность, лактация.
Оценка влияния метотрексата на темпы рентгенологического прогрессирования при РА до сих пор окончательно не определена. Мета-анализ опубликованных результатов не позволил четко установить преимущества метотрексата перед другими базисными препаратами в отношении влияния на прогрессирование эрозивного процесса, выявляемое при рентгенологическом исследовании. Однако есть результаты, охватывающие несколько контролируемых исследований, что длительный прием метотрексата (до 90 мес.) позволяет замедлять темпы рентгенологического прогрессирования у больных РА на фоне развития клинической ремиссии.
Развитие резистентности к метотрексату представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. О возможности формирования резистентности к низким дозам метотрексата могут свидетельствовать данные клинических исследований о возможности обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз метотрексата и о необходимости постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к метотрексату может быть связана с нарушением транспорта метотрексата в клетку, ослаблением полиглютаминирования, нарушением связывания препарата с дегидрофолатредуктазой, или усилением разрушения полиглютаминированных метаболитов метотрексата.
Сульфасалазин
Сульфасалазин был впервые применен с определенным успехом для лечения РА в 1942 г., но уже через 6 лет получил отрицательную оценку и надолго вышел из употребления. Возможно, что отказ от него отчасти был вызван ожиданием быстрого эффекта, тогда как эти препараты в действительности относятся к длительно действующим антиревматоидным средствам с характерным для них медленным и постепенным развитием улучшения. В 1970-х годах вновь возник интерес к сульфасалазину, и были продемонстрированы его базисные свойства в терапии РА как в открытых, так и - позднее - в двойных слепых исследованиях.
Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, салазопиридазин - аминосалициловой кислоты и сульфаметоксипиридазина. Не существует единого мнения о характере воздействия сульфасалазина на иммунную систему и о значении этого воздействия на развитие лечебного эффекта. Есть не вполне бесспорные данные о его тормозящем влиянии на обмен фолиевой кислоты (в частности, уменьшение ее всасывания). В исследованиях in vitro он тормозил пролиферацию синовиальных клеток и продукцию интерлейкинов 1 и 6 стимулированными фибробластами. Указывалось также, что сульфасалазин способен связываться с аденозиновыми рецепторами и тем самым оказывать антивоспалительное действие. Истинный механизм лечебного действия сульфасалазина при РА остается неизвестным.
Препарат рассчитан на длительный прием, основной лечебной дозой считается 2 г в день. Обычно терапия начинается с назначения 0,5 г (т.е. одной таблетки) в день в течение недели для оценки переносимости; затем суточная доза увеличивается на 0,5 г в неделю, пока не достигнет 2 г/день. Эта доза принимается в течение нескольких месяцев. В случае развития стабильного клинико-лабораторного улучшения на фоне приема конкретной дозы (обычно 2 или 1,5 г в день) - эта доза может быть уменьшена с тем, чтобы в последующем оценить ее реальный эффект.
Сульфасалазин уменьшает клинические проявления суставного синдрома и позволяет у части пациентов уменьшить дозу НПВП, а у отдельных больных - также дозу преднизолона. Развитие ремиссии РА на фоне приема сульфасалазина являлось редкостью. Не отмечалось зависимости между положительной динамикой показателей воспалительной активности РА и рентгенологическим прогрессированием.
Переносимость сульфасалазина вполне удовлетворительная, что облегчает длительное лечение в амбулаторных условиях. К побочным эффектам чаще всего относятся тошнота, боли в животе, головная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов, реже - понос, повышение уровня трансаминаз, стоматит, развитие цианотично-сероватой окраски кожных покровов, что связывалось с образованием сульфогемоглобина (без нарушения связывания кислорода). Очень редко наблюдались агранулоцитоз, мегалобластическая анемия, тяжелые поражения кожи типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайела, фиброзирующий альвеолит. Большинство побочных эффектов развивается в первые 3 месяца лечения. Поэтому общий анализ крови рекомендуется делать через каждые 2 недели до достижения стабильной дозы, затем каждые 6 недель. Печеночные ферменты (АСТ, АЛТ) – каждые 6 недель, мочевину, креатинин – каждые 3 месяца. АНФ – при подозрении на развитие лекарственной волчанки.
Противопоказаниями к назначению сульфасалазина являются непереносимость сульфаниламидных препаратов и признаки нарушения функции печени и почек.
Загрузка...