В январе 1961 г. президентом США стал Джон Ф. Кеннеди, в апреле впервые в истории человек покорил просторы космоса, а в августе был заложен первый камень в основание Берлинской стены. В конце того же года мир потрясла катастрофа невиданного масштаба — выяснилось, что тысячи людей стали жертвами лекарства на основе талидомида. Эта катастрофа вошла в историю как «талидомидовая трагедия». Ее итог всем известен — почти 10 000 детей с врождёнными деформациями конечностей и другими дефектами, вызванными талидомидом.
Спустя 50 лет в живых осталось около 3500 инвалидов (большинство из них, 2700 человек, живёт в Германии), которым пришлось столкнуться с дополнительными проблемами, связанными со смертью ухаживавших за ними родителей, В связи с этим британский Фонд помощи жертвам талидомида1 требует от компании «Грюненталь»2, разработавшей лекарство, дополнительных выплат в размере 4 млн евро. И это при том, что на декабрь 2005 г. пострадавшим уже было выплачено пособий на сумму свыше 400 млн евро.
Талидомид был разработан компанией «Грюненталь» в 1954 г. Изначально планировалось использовать его как противосудорожное средство, однако испытания на животных подобного эффекта у препарата не выявили. Неофициальные опыты на людях показали, что препарат обладает успокаивающим и снотворным эффектами. В отличие от других снотворных того времени, он не вызывал привыкания и характеризовался хорошей переносимостью.
Испытания на грызунах (обычная практика для тех времен) не выявили никаких побочных эффектов. А поскольку в середине 1950-х годов не существовало никаких нормативов для разработки, производства или продвижения на рынке медицинских препаратов (не было ни федеральных законов, регламентирующих данные виды деятельности, ни специального лицензирующего органа), то, соответственно, не существовало никаких преград к тому, чтобы 1 октября 1957 г. препарат под названием Contegran появился на немецком фармацевтическом рынке. В апреле 1958 г. в Великобритании его выпустила также компания «Дистиллерс» под названием Distaval. Всего талидомид поступил в продажу в 46 странах Европы, Азии, Африки и Южной Америки, где он выпускался под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной из этих стран не проводилось.
Талидомид в кратчайшие сроки стал лидером продаж среди снотворных и седативных средств не только в Германии, но и во всём мире, и в народе приобрёл статус «чудо-лекарства» от бессонницы, кашля, простуды и головной боли. Было также установлено, что талидомид эффективен против утреннего недомогания, и тысячи беременных принимали этот препарат, чтобы облегчить симптомы токсикоза. На момент разработки препарата считалось, что плацента надёжно защищает плод от воздействия любого медицинского препарата.
«Тьма накрыла ненавидимый прокуратором город»
Ещё в конце 1956 г. в семье сотрудника компании «Грюненталь» родилась девочка без ушей. Однако этому факту не придали особого значения — дети с врождёнными дефектами появлялись на свет и раньше. Лишь впоследствии было установлено, что в инвалидности ребёнка оказался повинен всё тот же талидомид, который работник фирмы нелегально принёс с работы домой для своей беременной жены.
В 1958-1959 гг. количество детей с врождёнными дефектами резко возросло. Однако никто не связывал их появление с применением беременными препарата на основе талидомида. Причины назывались самые разные, вплоть до испытаний ядерного оружия. Поскольку наибольшее количество детей с врождёнными дефектами появилось в Германии, именно там Немецкий исследовательский фонд DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft3) запустил масштабный проект, чтобы расследовать это дело. Безрезультатно. В сентябре 1959 г. Департамент здравоохранения МИДа Германии создал Рабочую группу по вопросам генетики, в частности в её юрисдикцию входило расследование причин появления врождённых пороков у детей и урона от радиации. Однако проку и от этой группы не было ровным счётом никакого.
В 1961 г. «эпидемия» приобрела пугающий размах. Осенью того же года Видукинд Ленц, гамбургский педиатр и университетский преподаватель по генетике человека, начал собственное расследование, дабы подтвердить свои подозрения относительно того, что причиной тератогенного эффекта мог быть талидомид. 15 ноября 1961 г. он сообщил о вероятном тератогенном эффекте талидомида главе Исследовательского центра компании «Грюненталь» и продублировал свое сообщение на следующий день в письме членам правления компании.
27 ноября 1961 г. «Грюненталь» отозвала свой продукт с рынка, спустя 12 дней после получения первых сведений его небезопасности. В декабре препарат отозвала британская компания «Дистиллерc». Тогда же независимо от Ленца идентичные выводы были сделаны другим врачом, австралийским гинекологом Уильямом Мак-Брайдом. После этого препарат начали изымать из продаж в остальных странах. В Италии и Японии, тем не менее, талидомид продавался и спустя 9 мес после огласки.
Тератогенный эффект талидомида был экспериментально подтверждён лишь 3 года спустя, в 1964 г., испытаниями, проведёнными на новозеландских белых кроликах. На обычных лабораторных животных эффект препарата не проявлялся. Только несколько лет спустя исследовательское сообщество пришло к выводу, что люди примерно в 100 раз чувствительнее грызунов к эффекту талидомида. Не в последнюю очередь талидомидовая трагедия подтолкнула медицинское сообщество к пониманию того, что субстанции, которые при стандартных испытаниях на животных выглядят почти безвредными, могут впоследствии оказывать разрушительное воздействие на человека.
Ещё один пагубный эффект талидомида, периферический неврит, стал известен компании «Грюненталь» ещё в 1960 г. Как только факт подобного воздействия был подтверждён, компания перевела лекарство из безрецептурного в рецептурный отпуск (это произошло в 1961 г.).
Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида порядка 40 000 человек получили периферический неврит, от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них около 5000, не погибнув в раннем возрасте, осталось инвалидами на всю жизнь.
Слушается дело
В 1968 г. против руководства компании «Грюненталь» было возбуждено уголовное дело, слушание которого проходило в г. Альсдорф-под-Ахеном (Германия) с 27 мая 1968 г. по 18 декабря 1970 г. Процесс стал самым долгим и дорогим в правовой истории Германии на тот момент. В итоге суд постановил, что, учитывая всю систему производства и распространения лекарственных препаратов, подобное могло произойти с любой фармкомпанией, и первоочередной задачей является изменение существующей системы, а не сваливание вины за трагедию на нескольких человек. В то же время было установлено, что работники фирмы адекватно протестировали о:седативное и гипнотическое лекарство в соответствии с нормами того времени. Да и быстрый отзыв товара с рынка рассматривался в крайне позитивном ключе.
И тем не менее ещё до окончания юридических процедур в апреле 1970 г. было достигнуто соглашение, в соответствии с которым компания «Грюненталь» обязалась выплатить 100 млн немецких марок пострадавшим от лекарства. Данное соглашение поставило компанию на грань финансового краха. Размер компенсаций, утверждённый на тот момент, по мнению непредвзятых экспертов, на 20 млн немецких марок превышал все ресурсы фирмы.
Правительство также не осталось в стороне, взяв на себя ответственность за случившееся, и обязалось изыскать средства для адекватной компенсации ущерба жертвам талидомидовой трагедии. В результате в 1972 г. был основан Фонд помощи детям-инвалидам (Hilfswerk fur behinderte Kinder). 110 млн немецких марок было пожертвовано компанией «Грюненталь» в пользу этого фонда, а немецкое правительство внесло ещё 100 млн немецких марок. Из ресурсов данного фонда жертвы талидомида до сих пор получают ежемесячную пенсию, размер которой зависит от степени нарушений.
Уголовные дела, апеллирующие против решения об основании Фонда как наказания для виновных в трагедии, были прекращены в середине 1980-х годов. Конституционный суд Германии поддержал решение районного суда г. Ахена.
Двуликий Янус
Молекула талидомида имеет циклическую структуру с двумя кольцами: левосторонний фталимид и правосторонний глутаримид с ассиметричным атомом углерода. Таким образом, талидомид присутствует как рацемат с оптически активной S(-) и R(+) изомерными формами.
Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G—С связями, и препятствует нормальному процессу транскрипции ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.
Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
«Иногда они возвращаются»
В 1964 г. в Иерусалимском госпитале Хадасса Яков Шескин по случайности дал талидомид больному проказой, и препарат неожиданно оказался эффективен в борьбе с этой болезнью. Позднее ряд исследований в Венесуэле показали, что из 173 пациентов, принимавших препарат, полностью излечились 92%. Дальнейшие исследования ВОЗ на 4552 больных проказой показали 99% улучшений. В 1998 г. FDA утвердило талидомид «для использования при лечении симптомов проказы». Сегодня проводятся исследования с целью определения эффективности талидомида для лечения симптомов, связанных со СПИДом, болезнью Бехчета, волчанкой, синдромом Шёгрена, ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, макулярной дегенерацией, и некоторых видов рака. Для предотвращения возможного воздействия на плод вернувшегося на рынок талидомида производитель препарата разработал программу STEPS:
1. Талидомид может быть выдан только фармацевтами, зарегистрированными в программе STEPS и получившими соответствующие инструкции по снижению риска серьёзных врождённых дефектов при использовании талидомида во время беременности.
2. Кроме того, препарат не должен назначаться без письменно подтверждённого врачом отрицательного теста на беременность, проведённого за 24 ч до начала терапии. Тест на беременность должен быть еженедельным в течение первого месяца лечения, а затем проводиться у женщин с регулярным циклом каждые 4 нед, а у женщин с нерегулярным циклом — каждые 2 нед. Рецепты действительны только 1 мес. Пациентка должна воздерживаться от половых контактов или пользоваться надёжными средствами контрацепции по крайней мере за месяц до начала лечения и по истечении месяца после приёма последней дозы лекарства. На всех пациентов заводятся специальные анкеты, которые в дальнейшем помогут обнаружить какие-либо неблагоприятные последствия использования талидомида и, возможно, выявят области, в которых меры предосторожности должны быть усилены. Женщинам, принимающим талидомид, также противопоказаны искусственное оплодотворение, кормление грудью и донорство крови.
3. Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от половых контактов или пользоваться презервативами при половом акте во время приёма препарата и в течение 1 мес после окончания лечения, поскольку неизвестно, представляет ли опасность талидомид в сперме. Донорство спермы или крови также запрещено.
4. Крайне важно, чтобы каждый пациент понимал, что талидомид предписан только ему, передавать его третьим лицам строжайше запрещено.
Одним из самых важных уроков, которые преподала миру талидомидовая трагедия, стала разработка широкого спектра мер по снижению рисков, связанных с лицензированием новых фармацевтических продуктов. Для Германии Закон о лекарственных средствах (АМG — Arzneimittlgesetz) 1976 г., вступивший в силу 1 января 1978 г., стал началом новой эры. В России, напомним, Фармаконадзор был создан только в 1997 г.
Технический прогресс, усиление службы фармакологического контроля, введение системы FDA — всё это во многом позволяет гарантировать, что современный человек впредь будет защищён от подобных совсем уж нежелательных воздействий. Однако полных гарантий того, что однажды у какого-либо уже известного и даже разрешённого препарата вдруг не выявится некий нежелательный побочный эффект, дать не может никто. Именно поэтому у подавляющего большинства лекарственных средств по классификации FDA стоит пометка «Категория С: риск во время беременности не исключён»
Потому что исследование на беременных неизвестного препарата невозможно (в том числе благодаря талидомидовой трагедии). И это хорошо.
Михаил Тамаркин, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (г.Москва),
источник — журнал «StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак»,
Копирайтинг: Ирина Лебедева
Происхождение вида
Талидомид (Thalidomid) появился в результате попыток немецкой фармацевтической компании Chemie Grünenthal разработать недорогой способ производства антибиотиков из пептидов, Но получившийся препарат не обладал ни малейшими антибактериальными свойствами. Талидомид попробовали использовать как противосудорожное средство. В 1955 году Chemie Grünenthal неофициально разослала препарат врачам ФРГ и Швейцарии. Увы, пациенты не отметили сколько нибудь заметного уменьшения судорог, зато обнаружился успокаивающий и снотворный эффект. В отчётах особо отмечалась безопасность талидомида - даже значительная пердозировка не грозила смертью, что, вообще-то не характерно для снотворных средств того времени.
При лицензировании талидомида фармакологи столкнулись с неожиданной проблемой: Для допуска на рынок требовалось подтвердить эффективность нового средства в опытах над животными. Но на лабораторных мышей талидомид не оказывал снотворного эффекта. Что же касается успокаивающего действия на мышей - как это доказать? Однако, немцы сумели извернуться. В Chemie Grünenthal изготовили специальную клетку, регистрировавшую движения животных. С помощью клетки удалось подтвердить уменьшение подвижности мышей под действием талидомида и лицензия была получена.
В 1957 году препарат был выпущен в продажу в ФРГ под названием Contergan, в 1958 - в Англии под названием Distaval. Талидомид продавался в составе лекарственных средств самого разного назначения: Asmaval - против астмы, Tensival - против высокого артериального давления, Valgraine - от мигрени. В 1958 г. кому-то пришло в голову назначать талидомид беременным и кормящим матерям для устранения утренней тошноты, бессонницы и тревоги. Результат был отличным и это немедленно отразили в рекламе талидомида в Англии. Исследование влияния препарата на плод не проводилось, но по существующим тогда правилам оно и не требовалось.
Дешёвый и безопасный препарат успели поставить в 46 стран под под 37 разными названиями. Заминка вышла только в США. В 1960 г. Richardson-Merrell Company представила талидомид на рассмотрение американского Управления контроля качества продуктов и лекарств под названием Kevadon. Фрэнсис О. Келси, назначенная FDA для контроля над лицензированием препарата, не одобрила талидомид, сославшись на сообщения о периферических невритах, иногда появлявшихся при его регулярном приёме и препарат не поступил в аптеки США. Не поставлялся талидомид и в СССР.
Первый звонок
Живший в Штольберге сотрудник Chemie Grünenthal, назовём его Фриц, был хорошим мужем и собирался стать хорошим отцом. Чтобы избавить беременную супругу от приступов тошноты и бессонницы, Фриц давал ей «одолженный» на работе талидомид, ещё не выпущенный в свободную продажу. 25 декабря 1956 года в семье Фрица родилась дочь... без ушей. Дети с пороками рождались всегда и никто никто не увидел связи между талидомидом и безухой девочкой. На рубеже 50-х и 60-х годов по всей Западной Европе возросло количество новорожденных с пороками развития. На свет появлялись дети с неким подобием тюленьих ласт вместо ручек и ножек, либо совершенно лишённые конечностей. Участились случаи отсутствия у новорожденных ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. В 1961 году врач-педиатр Ганс-Рудольф Видеманн первый обратил внимание на эту проблему, охарактеризовав её как эпидемию. Грешили на экологию. В послевоенной Европе бурно развивалась промышленность и состояние окружающей среды в самом деле было не на высоте.
16 ноября 1961 г. в офисе Chemie Grünenthal раздался телефонный звонок. Профессора Ленца трудно было отнести к городским сумасшедшим, но у общавшегося с ним клерка осталось стойкое ощущение, будто профессор бредит по мотивам комиксов «Марвел». Ленц утверждал, что абсолютное большинство детей с пороками в последние годы родилось у женщин, принимавших талидомид на ранних сроках беременности. Ушлый профессор не ограничился звонком в фармкомпанию. Уже через два дня газета Welt am Sonntag опубликовала его письмо с описанием 150 случаев врождённых пороков у новорождённых - во всех случаях присутствовал талидомид. К чести немецких фармакологов, они действовали быстро. 26 ноября, ещё не имея полной картины катастрофы, Chemie Grünenthal начала отзыв талидомида с рынка ФРГ. Сразу уведомили Richardson-Merrell - эта компания успешно распространяла препарат в Латинской Америке. 2 декабря английская Distillers объявила об отзыве препарата с рынков в открытом письме, опубликованном в английских журналах The Lancet и the British Medical Journal. Наконец, в журнале The Lancet было опубликовано письмо австралийского врача Уильяма Макбрайда, связавшего приём талидомида с врождёнными пороками у младенцев. Надо отметить, что «Ланцет» в англоязычной медицинской периодике, это то же самое, что и концерн «Баер» в мировой фарминдустрии. Авторитет того и другого не пререкаем. После публикации Уильяма Макбрайда приговор талидомиду был окончателен и обжалованию не подлежал.
Суд да дело
В результате применения талидомида от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них лишь около 5000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь. Ещё около 40 000 человек получили периферический неврит. Только в ФРГ по оценке профессора Ленца родилось порядка 2000-3000 детей-жертв талидомида. Теперь требовалось решить, кто за всё это ответит.
Первый иск в адрес Chemie Grünenthal поступили в прокуратуру Ахена в конце 1961 г., сразу после публикаций в прессе, но окончательно материалы дела были подготовлены лишь к 1968 г. В мае 1968 года состоялось первое слушание. Юристы, многое повидавшие на своём веку, столкнулись с неожиданной проблемой: Виновник и пострадавшие установлены, но судить было некого. Фармкомпания до последнего замалчивала опасность, исходящую от талидомида, но она же приняла энергичные меры по его изъятию с рынка. Chemie Grünenthal выпустила на рынок лекарство с опасным тератогенным действием. Но существующие в то время методы контроля не могли выявить это свойство. Тогда уж, судить следовало западногерманский Минздрав, утверждавший правила проверки новых лекарств во главе с министром, что, согласитесь, уже не смешно. Наконец, всех активов фармкомпании, буде она пущена «на поток и разорение» хватило бы на несколько месяцев безбедной жизни пострадавших младенцев с их мамками. А потом? Характер врождённых пороков был таков, что пострадавшим от талидомида до конца жизни требовался постоянный уход. Весьма недешёвый в стране, где любую услугу вплоть до подмывания попы принято калькулировать до последнего пфенинга.
«Талидомидовое» дело было закрыто 18 декабря 1970 года. Суд постановил, что при действующей системе производства и распространения лекарств, «талидомидовая» катастрофа могла произойти с любой фармацевтической компанией. Основной задачей государства было названо изменение существующей системы, а не сваливание вины за трагедию на нескольких человек. В свою очередь Chemie Grünenthal обязалась выплатить 100 000 000 немецких марок детям, пострадавшим от талидомида. Причём, компенсация полагалась как гражданам ФРГ, так и иностранцам. Год спустя западногерманский Минздрав основал фонд, предназначенный для выплат компенсаций немецким детям. Всего к 1992 г. в из фонда выплачено порядка 538 000 000 немецких марок, компенсацию получили 2866 человек. Что касается компании Chemie Grünenthal, то она, сильно пощипанная адвокатами, всё же не разорилась и под другим названием существует по сей день.
По сходному сценарию судебные тяжбы проходили в других странах и всегда завершались препирательствами о размере компенсации. Например, в Англии Distillers учредила трастовый фонд для помощи детям размером в 3 250 000 фунтов стерлингов (при годовом обороте компании 64,8 миллионов и активах 421 миллион). Под давлением общественного мнения фонд вырос сперва до 5 000 000, а потом до 20 000 000 фунтов стерлингов. Юристы компании разделили пострадавших на список X - тех, кто мог доказать, что являются жертвой талидомида, и список Y - те, кто не смог привести убедительных доказательств. Исходя из этого компания начала договариваться о внесудебном урегулировании исков. Родителям или опекунам пострадавших предлагали 40% от той суммы, которую они могли бы получить по решению суда. В итоге, большинство исков были отозваны, уголовное дело не возбуждалось и ответственности за случившееся никто из представителей Distillers не понёс.
Лекарство последнего шанса
Вольное изложение событий
В 1964 г. в госпитале Хадасса, что в Иерусалиме, умирал от проказы некий человек, назовём его Мойша. Говорят, что проказа разрушает нервные окончания и лишает кожу чувствительности. Только Мойша об этом не знал и последние несколько месяцев страдал от невыносимых болей. Главным и практически единственным желанием больного было выспаться перед смертью.
Проказа, как она есть. Больному на фотографии 24 года.
Есть у нас одно средство, - заметил врач Яков Шескин, осматривавший пациента. - Неплохое снотворное из Англии, но есть одна проблема...
Я согласен, - ответил пациент.
Но вы ещё не слышали, что за проблема!
Я всё равно согласен. Мне бы выспаться, а побочные эффекты мне уже по боку.
Проблема заключалась в том, что «снотворное» было тем самым талидомидом, который госпиталь закупил несколько лет назад и теперь не знал, как от него избавиться. Яков Шескин полагал, что раз задача продолжения рода перед Мойшей не стоит, значит и тератогенным действием препарата можно не озадачиваться. До периферического неврита, если он и способен проявиться у прокажённого, пациент просто не доживёт, зато здоровый сон ещё никому не повредил. Особенно, перед вскрытием.
После первого приёма талидомида Мойша проспал двадцать часов кряду и медсёстры подходили к кровати, что бы проверить: дышит ли больной?
Фу ты, напугал, чёрт рогатый! Чо те надо?
Госпиталь Хадасса хоть и получил впоследствии Нобелевку за одинаково трепетное отношение к больным невзирая на национальность, но заставить медсестриц трепетно относиться к пациентам во время суточного дежурства... В общем, сложно это.
Сестра, утку давай, - потребовал Мойша. - Ссать хочу больше чем жить.
Вся палата в недоумении наблюдала, как безнадёжный и прикованный к кровати больной стоя отливает в представленный ему сосуд. В последующие дни Мойша спал, ел и слонялся по отделению, всем своим видом показывая: Не дождётесь!
Э... уважаемый! - обратился завлаб к доктору Шескину.
Слушаю вас.
Этот больной, ну, тот, которому вы решились дать талидомид...
Что с ним?
Вы можете назвать меня сумасшедшим, но тогда вместе со мной придётся отправить в дурдом всю лабораторию, поскольку мы переделывали анализы всем коллективом.
Короче, Склифософский!
Ваш Мойша излечен от проказы.
Я ещё раз повторяю, вы можете назвать меня сумасшедшим, но анализы не врут. Особенно, если их правильно делать и не путать этикетки.
Позднее Шескин проводил исследования в Венесуэле, добившись улучшения или излечения у 96% прокажённых из 176, принимавших талидомид. Исследования под эгидой ВОЗ показали улучшение состояния у 99% больных проказой. Но ужас перед талидомидом был таков, что надзорные органы и фармкомпании годами отказывались браться за новое внедрение старого препарата. Лишь в 1998 г. FDA (контролирует в США оборот лекарств) утвердило талидомид в качестве лекарства для лечения проказы.
Профессор-офтальмолог Роберт Д’Амато (Robert D’Amato) если и имел собственное мнение об Израиле, то держал его при себе, а борьба Шескина с проказой американцу и вовсе была параллельна. Работая с талидомидом в лаборатории Фолкмана в Гарварде, Д’Амато в опытах над цыплятами и кроликами доказал способность препарата подавлять ангиогенез- образование кровеносных сосудов. Предполагали, что это свойство талидомида стало причиной уродств у новорожденных в годы «талидомидовой катастрофы». Но именно подавление ангиогенеза требовалось при лечении раковых опухолей, нуждающихся в отличном кровоснабжении.
В 1997 г. Барт Барлоджи назначал талидомид пациентам Арканзасского Центра исследования рака, которым не помогала химиотерапия и пересадка костного мозга. 18 месяцев спустя половина больных были ещё живы вопреки статистике. В настоящее время талидомид применяется (не в России) для лечения проказы, множественной миеломы и некоторых иных онкологических заболеваний.
Миеломная болезнь наглядно.
Механизм действия
Как уже было сказано, в России оборот талидомида запрещён, поэтому механику противоопухолевого действия рассмотрим на примере его структурного аналога (обладающего теми же свойствами, включая тератогенное) леналидомида, продающегося под названием "Ревлимид". Препарат обладает иммуномодулирующим действием. Он стимулирует рост Т-лимфоцитов, увеличивает синтез интерлейкина-2 и интерферона гамма, а также повышает цитотоксическую активность собственных Т-киллеров. Леналидомид (и талидомид) блокирует образование микрососудов. Растущая опухоль нуждается в повышенном кровоснабжении, ограничение кровотока для неё становится фатальным или по крайней мере, замедляет рост.
Тератогенное действие
Молекула талидомида существует в виде двух оптических изомеров - право- и левовращающего. Помнящие школьный курс химии поймут, о чём речь, остальные, прошу, увольте от разъяснений. Один из изомеров талиндомида обеспечивает терапевтический эффект, другой оказывает тератогенное действие. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и нарушает процесс репликации (копирования) ДНК, необходимый для деления клеток и развития зародыша. В организме изомеры талидомида способны переходить друг в друга и очистка препарата от «вредного» изомера проблемы не решает.
Два изомера талидомида
Для плода наиболее опасен период от 20 до 36 дней после зачатия. В эти дни даже одна принятая женщиной таблетка способна вызвать уродства у ребёнка. На фото 60-х годов можно видеть детей с отсутствующими или недоразвитыми конечностями, но на самом деле, талиндомид повреждает самые разнообразные части тела и внутренние органы. Помимо поражённых ручек и ножек, у детей отсутствовали ушные раковины, имелись дефекты глаз и мимической мускулатуры. Талиндомид вызывает дефекты серда, печени, почек, пищеварительной и мочеполовой системы, иногда приводит к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. По данным профессора Ленца (того самого, сломавшего бизнес Chemie Grünenthal), около 40% новорождённых, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли до своего первого дня рождения.
Что лечит
В России леналидомид (в сочетании с дексаметазоном) применяется в лечении множественной миеломы. Препарат показан пациентам, получившим, по крайней мере, одну линию терапии а также для больных, которым не показана трансплантация костного мозга. Препарат настоятельно рекомендуют принимать на ночь, поскольку снотворное действие аналога талидомида никто не отменял. Есть сообщения о небезуспешном применении талидомида в лечении проказы туберкулёза, СПИДа, но, как вы понимаете, не в России. Сведений о применении леналидомида в лечении проказы я не нашёл. Связано это с тем, что существуют более дешёвые лекарства, а так же с тем, что в России проказа мало по малу уходит в прошлое. На 2007 г. было зарегистрировано около 600 больных, причём, последние вновь выявленные случаи были «завозными» - из Средней Азии.
Занимательная фактура
В Италии и Японии талидомид продавался спустя 9 месяцев после обнаружения его тератогенного действия.
История талидомида легла в основу романа Артура Хейли «Сильнодействующее лекарство»
Применение талиндомида запрещено в России. Зато его структурный аналог Леналидомид не только разрешён, но и включён в перечень жизненно важных лекарственных препаратов. Ирония заключается в том, что леландомид обладает теми же самыми побочными эффектами (включая тератогенное действие), только стоит дороже.
С учётом тератогенного действия леналидомида, от женщин детородного возраста, принимающих Леналидомид, требуют неукоснительного соблюдения требований «Программы предохранения от беременности», которая прилагается к препарату. Причём предохраняться необходимо начинать за 4 недели до начала курса терапии и заканчивать через 4 недели после его окончания.
Хотя данных о передаче сколько-нибудь значимого количества препарата со спермой нет, аналогичные требования предъявляются и к мужчинам, принимающим леналидомид.
Талидомид изначально пытались применять в качестве противосудорожного препарата. Однако, в инструкции его аналога леналидомида указано: очень часто - мышечные судороги.
PS: Талидомид наглядно показал, что в природе нет абсолютно безопасных, равно как и абсолютно бесполезных веществ. Изуродовав несколько тысяч человек, талидомид и его аналог стали лекарством последней надежды для ещё большего числа больных проказой и миеломой. Талидомид стал (и возможно, ещё станет) хорошим тестом на человечность, когда приходится идти против начальства, денежного интереса и толпы не шибко грамотных, но очень испуганных обывателей. Доктора Ленц и Шескин успешно прошли этот тест. А вы, мой дорогой читатель?
Это страшно. Гораздо страшнее то, какими медикаментами они могут излечиться. Сегодня, мы вам расскажем про талидомид. В начале своего существования было известно как снотворное и успокоительное, но несло в себе сущий ад будущему пациентов. Рождение уродов, но не моральных, хотя судя по вашей маме все может быть. Ошибки медицины, боль, мучения, искалеченные судьбы и прочие пугающие факты. Читайте, седейте и познавайте очередную мудоковатость людей.
Печально известное успокоительное и снотворное лекарство - талидомид, придуманное немецкими(а какими же еще?) фармакологами после второй мировой, и проявившееся как тератогенное средство, или средство нарушавшее эмбрионное развитие человека. Естественно, про побочные свойства узнали не сразу, да и любили немцы в тот век внезапность. А пик славы пришелся на 1962 год, когда выявилось, что за последние шесть лет родилось около 12000 человек с врожденными пороками из-за приема их матерями талидомида, во время беременности.
Половина пострадавших не прожила и года. После продолжительного запрета, талидомид стал использоваться чтобы вылечить жесточайшие болезни, такие как: проказы, тяжелые степени онкозаболеваний и т.д. Думаете, на этом все? Нет уж, вот вам ад во всей его красе!
1. Происхождение и начало продаж таломида. Немецкая фармокомпания Chemie Grünenthal в 1954 году работала над созданием доступных технологий производства антибиотиков и пептидов. В результате работы был получен препарат названный талидомид (thalidomide), и уже готовый препарат фармакологи изучали для определения выгодной области применения.
Первым направлением применения было противосудорожное действие, но опыт с животными не подтвердил надежд. Однако, препарат не убивал животных при передозировке. Ученые решили что он не опасен.
Не успев даже зарегистрировать талидомид, уже в 1955 компания Chemie Grünenthal выслала препарат в разные клиники Германии и Швейцарии. Пациенты подтвердили, препарат не имеет противосудорожных свойств, но успокаивает и имеет снотворный эффект. Люди страдавшие от бессонницы подтвердили, талидомид помогает спать им естественным и глубоким сном. Такие показатели впечатлили многих терапевтов, ведь препарат безопасен при передозировке, а значит не подойдет самоубийцам, о чем позже напоминали в рекламе.
Легкие побочные эффекты не замечались, препарат пора было выводить на рынок и лицензировать, доказав результативность применения. Chemie Grunenthal доказали, что лабораторных мышей после первых доз лекарства не накрывал сон, но, движение их стали вялыми. При этом изобретатели лекарства постоянно напоминают – препарат безвреден. А в все вкупе помогло наконец получить лицензию на производство и продажу препарата.
И в 1957 году препарат поступил в продажу в Германии под названием Contergan, а весной 1958 года он вышел в Англии, от производителя Distillers Company с названием Distaval. Вообще талидомид приняли за панацею от всего – от импотенции до поноса, весь мир стал кишить лекарствами в составе которого этот не безвредный предок гербалайфа. Пока в СССР все делали из Хрущевской кукурузы и не слышали про толидамид, капиталисты пытаются лечить им опасные болезни, Asmaval - против астмы, Tensival - от повышенного кровяного давления, Valgraine - против мигрени. А ведь лечить талидомидом болезнь, это как лечить головную боль гильотиной. Ну, не будем забегать вперед.
Расслабьтесь, перед тем как мы покажем ад, который наступает после приема талидомида.
Итак, Талидомид появился в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки, Южной Америки, где для него придумано 37 разных названий. При этом законы той хипповой эпохи разрешали не делать проверок, и нигде их никто и не сделал. Только бизнес, йопта.
Летом 1958 года Grunenthal делает спам торговцам своим зельем - «талидомид - лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей». Гении маркетинга, этот клич подхватил в рекламе в Англии компанией-производителем Distiller, При этом ни один человек в белом халате из Германии или Англии не проверил действие этой гадости на будущий плод человека. Они просто привлекли нового потребителя – беременных. А будущим мамашам предлагалось съесть чудо-пилюльку при тошноте или бессоннице.
При этом, совсемнамнетоварищи из Grunenthal в 1959 году получают жалобы на побочный эффект препарата, периферический неврит (воспалительное заболевание периферических нервов, при котором наряду с болью выявляются симптомы утраты или снижения чувствительности, и параличи). Мелочь, но неприятно, да и не лечится. Собственно, собака лает, караван идет. Докторишки-фармакологи из Grunenthal не только не реагируют в ответ, они и сами жалобы скрыли. А талидомид выходит на второе место после аспирина по продажам.
Удивили пиндосы. В сентябре 1960 года в США местная Richardson-Merrell Company передает талидомид на рассмотрение Управления контроля качества продуктов и лекарств США с названием Kevadon. Американские законы лицензирования лекарств требовали только доказательств безопасности применения. И те же законы разрешали клиническое пробное применение, результатом которых стала реализация в США 25000000 таблеток 20000-м пациентам через 1267 терапевтов.
Те же терапевты одобрили препарат и сочли его применение эффективным. Блин, неужто откаты тогда были? Но, такая себе грымза на страже пиндосского здоровья, доктор Фрэнсис О. Келси, отвечающая в FDA за контролем лицензируемых препаратов не нашла результаты применения препарата такими уж впечатляющими. А основным фактором для отрицательного решения по лекарству стали факты, о том, что компания Richardson-Merrell зная о риске развития невритов, не упомянула об этом в рапорте для FDA. Благодаря отрицательному заключению Фрэнсис О. Келси препарат не пошел в продажу в США. Пиндосам очень повезло. ОЧЕНЬ.
2. Трагедия талидомида. В 1961 году талидомид становится самым продаваемым седативным лекарством в Германии. И понеслась!
Первым зарегистрированным случаем побочного действия талидомида стало рождение дочери в семье сотрудника Chemie Grunentha 25 декабря 1956 года в Штольберге, девочки без ушей. Жена сотрудника получала от него еще не зарегистрированный талидомид, который он спиздил взял на работе. Однако народ провтыкал на счет того какая была связь, между не лицензированным лекарством и между рождением ребенка с отклонением.
А когда талидомида стало в аптеках, шо у дурака махорки, пошел рост новорожденных с отклонениями. По всему миру.
В 1961 году немецкий врач-педиатр Ганс-Рудольф Видеманн, назвал это эпидемией. Уже в конце 1961 года одновременно доктор Макбрайд в Австралии и профессор Ленц в Германии обнаружили связь между ростом числа врождённых пороков у новорожденных и приемом талидомида на ранних сроках беременности их матерями.
16 ноября 1961 года Ленц позвонил в Chemie Grunenthal и наговорил нехорошего про талидомид. Уже 18 ноября в газете Welt am Sonntag была опубликована его статья с описанием более 150 случаев врождённых пороков у новорождённых и связью с приёмом матерями талидомида на ранних стадиях. Под давлением властей и прессы, 26 ноября 1961 года, компания Chemie Grunenthal начинает отзыв талидомида с рынка Германии, но не признает связь вспыхнувшей эпидемии с выпускаемым препаратом. В то же время, продукцию с талидомидом в составе, успешно барыжат по всей Южной Америке. Однако и тогда Chemie Grunenthal не признает связь эпидемии с ее препаратом. (национал-социалисты и капиталисты в одном лице. Германия, так держать).
Раздупляются и в Англии, 2 декабря 1961 года компания Distillers отзывает препарат с рынков через открытое письмо опубликованное в английских журналах The Lancet и the British Medical Journal.
Журнал The Lancet в декабре того же 1961 года печатает письмо Уильяма Макбрайда, в котором идет речь о связи талидомида с врожденными пороками у младенцев. Препарат перестают продавать и в других странах. На публикацию Ленца и Макбрайда стали сыпать отзывы с подтверждениями из разных стран, ситуация наделала шуму по всему миру, во всех СМИ, но и после этого препарат еще продавали полгода в некоторых аптеках, даже после первых сообщений. А в Италии и Японии препарат продавался еще 9 месяцев. Ось зла, она всегда ось зла.
Вcе таки, Германии досталось порядочно. В начале 1962 года Ленц пишет о 2000-3000 детях-жертвах талидомида с 1959 года, только в Западной Германии. По разным оценкам, от талидомида около 40 000 человек получили периферический неврит, и от 8000 до 12 000 младенцев родились с физическими отклонениями, и из них лишь около 5000 не умерли в раннем возрасте, став инвалидами на всю жизнь.
3. Самый гуманный в мире суд. Германия. В конце 1961 года в прокуратуру Ахена дошли первые обвинения против Chemie Grunenthal, но, лишь к 1968 году немцы доготовили все материалы дела уместившиеся на 972 страницах. 27 мая 1968 года прошло первое заседание суда, на скамье подсудимых было аж семь представителей компании Chemie Grunenthal, по обвинению в том, что выпустили на рынок опасный препарат, не проверенный и нанесший большой телесный ущерб у значительного числа детей. Вся компания обвинялась в замалчивании жалоб, и отсутствии реакций на поступающие жалобы.
18 декабря 1970 года прошло последнее заседание суда, было решено закрыть обвинение, в ответ на предложение компанией Chemie Grunenthal опубликованное 10 апреля 1970 года, о обязательствах выплатить компенсацию в 100 000 000 немецких марок пострадавшим детям, от применения талидомида. Суд решил, что, учитывая всю систему производства и распространения лекарств, такое могло произойти с любой компанией, и главной задачей будет построение новой системы лицензирования лекарств, а не обвинения во всем семи человек. Вот блять как же так то, никто вообще не сел, а тысячи младенцев умерло или остались калеками.
Размер выплаты ребёнку измерялся по мере ущерба полученного от препарата. Каждый месяц на одного ребенка платилось от 100 до 450 марок, со временем ежемесячный платеж пересматривали в сторону увеличения, в 1976, 1977, 1980 и 1991 году. К началу 1992 года из фонда на компенсации ушло 538 000 000 немецких марок, для 2866 человек из Германии. А выплаты компании Chemie Grünenthal, уже шли не только немецким гражданам. Германия опять погрязла в долгах перед миром.
4. Англия и талидомид. С 1962 по 1966 год 70 родителей и опекунов детей, жертв талидомида, подали в суд заявления против компании Distillers обвинив их в халатности с требованием о возмещении ущерба. Также подали в суд и болеющие периферическим невритом, утверждавшие, что они заболели им после применения талидомида. Компания-производитель, с криками «в очередь, сукины дети», решила не доводить дела до заседаний и договорилась с 65 из 70 заявителей. Представителям пострадавших детей предлагалось отозвать иск о небрежности, в обмен на 40 % от суммы, на которую те хотели отсудить у компании. Таким способом было отозвано 58 исков, по которым компания отдала 1 000 000 фунтов стерлингов. От умеют люди торговаться. Интересно, а с совестью получилось сторговаться?
Однако, суд не в доле вышел, и разрешил подачу исков по этому делу, даже после срока исковой давности в три года, и начали поступать новые иски. Из них в 1971 году не закрытыми были 389 штук. По каждому случаю люди из Distillers продолжает договариваться, избегая рассмотрения дела в суде. Были разработаны списки подавших в суд: список X - имеющие доказательства, что являются жертвой талидомида, и список Y - не имеющие оных доказательств.
Аж в 1971 году компания Distillers под тиском создает трастовый фонд помощи детям с врождёнными физическими уродствами, и к началу осени фонд готов был начать работу с объема в 3 250 000 в течение десяти лет, при этом не бралась в расчет сумма выплаченная лицам из списка X.
Однако, 24 сентября 1972 года «Санди Таймс» публикуют статью «Наши талидомидные дети - причина национального позора», где задорно подъебал выплаты компании Distillers. Ведь, суммы выплат несопоставимы с размером ущерба нанесенным английским семьям, компенсации в 3 250 000 фунтов стерлингов, на фоне годового оборота компании 64,8 миллионов фунтов стерлингов и активами в 421 миллион, невесомы. И такую дойку денег можно понять:
Статья проняла общество, и все накинулись на невинного производителя, Distillers. И после этого те увеличивают капитал фонда до 5 000 000 фунтов стерлингов. При этом торговцы смертью отгавкиваются, Distillers обратилась к Генеральному прокурору, с заявлением о нелигитимности и неуважении автором статьи к суду, ведь суд еще не закончен, мол шум вокруг статьи может повлиять на принятие судьями решения. В ноябре 1972 года по иску Генерального прокурора Верховный Суд запретил публикации. Компания Times Newspapers Ltd в свою очередь подала апелляцию, утверждая, что запрет на работу журналиста несправедлив. Апелляционный суд отменил решение Верховного Суда, однако 18 июля 1973 года Палата Лордов снова приняла запрет на публикации, который имел силу до 23 июня 1976 года.
При этом говном в Distillers лопатами кидают все, и те скрипя зубами создают в декабре 1972 года проект фонда в размере 20 000 000 фунтов стерлингов, с выплатами в течение 7 лет.
10 августа 1973 года уже общественными организациями был основан фонд Thalidomide Children’s Trust, для поддержки детей-инвалидов, чьи матери принимали талидомид во время беременности. Правительство Англии освободило выплаты детям-жертвам талидомидовой трагедии от налогообложения.
Учитывая факт, что в основном иски были отозваны, и компенсации выплачены до суда, криминальное дело не открылось и никто из Distillers не сел . Тотальныйпиздец! Пардон, это как-то так чЬто ли - "Ну, ваше дите инвалид, ну, умерло в муках, ну, мы же фонд учредили, все, какие еще к нам претензии?". Деньги рулят этим мирком.
5. Разбирательства в других странах. В США скандал с талидомидом стал поводом для принятия новых и ужесточения старых норм лицензирования лекарств, в результате чего закон «О продуктах питания, лекарствах и косметических средствах» в 1962 году пополнился требованием доказательств эффективности лицензируемого товара. Пиндосы прям заговоренные.
В Японии полностью товар был отозван с прилавков лишь 13 сентября 1962 года, а это почти через 10 месяцев после того, как Contergan был отозван в Германии. Жертвами талидомида в Японии признано 309 детей. В процессе суда, сторонами были Dainippon и Министерство здравоохранения Японии, 26 октября 1974 года принято решение о выплате денежных компенсаций семьям имеющие детей с отклонениями из-за приема талидомида. Исходя из расчетов доктора Ленца, выступавшего на суде, выплаты японским семьям намного превышают выплаты семьям в других странах. Ну косоглазые, тоже никого не посадили.
Во всех странах где продавался талидомид, кроме Италии, были организованы фонды по выплате компенсаций жертвам талидомида. Италия, не спроста родина фашизма и Челентано.
Кстати, не прошло и 50 лет, как представители процветающей немецкой Gruenenthal принесли извинения отметив, что возможные побочные эффекты препарата не могли быть выявлены до того, как он поступил на рынок. Вот, молодцы, главное не признавать вину.
6. Возврат талидомида на прилавок! В 1964 году некий доктор Хадасса Яков Шескин, (армянин что ли?), в Иерусалимском госпитале, (точно армянин), подбирал лекарство, для смертельно больного пациента, страдавшего от тяжёлых воспалений вследствие проказы. Это был талидомидол. Заговорили о возврате препарата на рынок.
Учёный-цитолог Джуда Фолкман из США одним из первых предложил, для остановки развития злокачественной опухоли нужно остановить ее кровоснабжение. Очень долго учёный работал над созданием эффективного орального препарата, останавливающего ангиогенез. Это то самое развитие опухоли которое нужно остановить.
Профессор-офтальмолог Роберт Д’Амато лаборатории Фолкмана в Гарвардском университете с 1992 по 1994 год предложил мысль, что тератогенность талидомида связана с его антиангиогенезными свойствами.
Все всё поняли? Человек в Гарварде учится чтоб такое сказать, так что не партесь, дядька сказал что талидомид потому и хорош в тяжелых случаях, что плох в легких. При опытах над цыплятами и кроликами талидомид проявил себя как препарат, способный значительно снизить ангиогенез, (см. выше), что дало основания для рассмотрения возможности применения препарата в лечении тяжёлых онкологических заболеваний.
Уже в 1997 году профессор Барт Барлоджи опытно проверил, насколько эффективно талидомид борется против злокачественных опухолей. Он дал талидомид обреченным 169 пациентам у которых были болезни и которым не помогла химиотерапия и пересадка костного мозга из Арканзасского Центра исследования рака. У многих больных замедлилось развитие опухолей, через 18 месяцев же после начала опыта половина пациентов были ещё живы, вопреки статистике. После двухлетнего изучения препарата, в 1999 году Барлоджи делает официальное заявление про талидомид как средство борьбы с множественной миеломой (лучше и не знать что это), в тех тяжелейших случаях когда уже не действуют обычные способы лечения.
Параллельно вышеперечисленным фактам, в 90-е годы активно изучают талидомид учёные лаборатории американского профессора Джиллы Каплан совместно с доктором Дэвидом Стирлингом. Они выявили что таки да, талидомид может эффективно лечить многие страшные болезни, в том числе туберкулёз и СПИД. А НЕ БЕССОНИЦУ У БЕРЕМЕННЫХ!
7. Негативное действие талидомида на организм. Что же именно в Талидоме страшно. Кроме дураков решивших продавать его беременным, страшна опасность его применения при начальных стадиях беременности. Самый критичный период для плода - 34-50 дней после последней менструации или от 20 до 36 дней после зачатия. В это время существует 100% вероятность появления ребёнка с уродствами, после приёма одной таблетки талидомида.
Повреждения плода талидомидом, касаются всех частей тела. Самыми частыми были дефекты или отсутствие верхних и нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры (мышц лица, да-да, покерфейс). Также талидомид изменяет формирование внутренних органов, разрушая сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, и приводит к рождению детей с очень сильной задержкой в умственном развитии, конечно же эпилепсией и аутизмом.
Исходя из статистики доктора Ленц около 40 % новорождённых жертв препарата умерли до своего первого дня рождения. А иногда опасные болезни, например, касающееся половой системы, могут проявиться через много лет после рождения и выявлены в результате глубокого исследования.
Напомним, никто из виновных не был посажен в тюрьму . Нигде. Впрочем есть слух, что Ирвин Уэлш, писал свою «Экстази», не только под экстази. Но и под впечатлением от истории про то, как у одного из создателей талидомида украли младенца, а потом по почте прислали его руки.
8. Как работает талидомид. Молекула талидомида состоит из двух оптических изомеров - право- и левовращающего. Один дает терапевтический эффект препарата, одновременно второй является ужасной причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер входит в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и мешает нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша. Короче, одна сторона лечит, вторая калечит.
А благодаря хитровыхлебанному свойству изомеров талидомила в организме - переходить друг в друга, в любой момент, очищение одного из них не дает эффекта и как следствие убивает терапевтический эффект лекарства. Он как пьяный солдат в атаке – или своих постреляет или грудью амбразуру закроет. Или заснет под кустом и никого не тронет.
Мы решили вставить эту картинку, чтобы немного отвлечь вас от прочитанного.
Кроме основного воздействия - на плод, применение талидомида негативно действует и на взрослого. Побочными явлениями бывают просто детские шалости: головокружение, нарушения менструального цикла, слабость, головная боль, сонливость, повышение температуры. Ну или периферический неврит.
P.s.
Вот раньше никаких таблеток не было, и на одной картошке с салом люди здоровые и румяные были. Не такие как Вы, бледные и тощие, дергадирующие приматы.
(±)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил) изоиндол-1,3-дион
Химические свойства
Талидомид – седативное снотворное средство. На данный момент препарат используют только в качестве иммунодепрессанта из-за его высокой тератогенности и способности вызвать периферический неврит .
Лекарственное средство представляет собой белый кристаллический порошок, не имеющий специфического вкуса или запаха. Вещество нерастворимо в бензине и эфире , плохо растворимо в воде, этаноле , уксусной кислоте и метаноле . Данное химическое соединение – производное глутаминовой кислоты , его молекула состоит из двух частей: глутаримида и фталимида . Температура плавления средства 271 градус Цельсия. Молекула обладает изомерией. Существует право- и левовращающий изомер, последний обладает способностью встраиваться на клеточную ДНК на участке связи и препятствовать нормальному процессу репликации ДНК зародыша.
Препарат был синтезирован в 1954 года немецкой фарм. компанией Chemie Grünenthal во время попыток производства из пептидов . Изначально предполагалось, что вещество будет использоваться в качестве противосудорожного средства, однако во время исследований обнаружилось, что лекарство обладает выраженным успокаивающим и снотворным эффектом. Спустя 3 года препарат официально поступил в продажу, при этом, его рекомендовали к приему беременным женщинам. Было установлено, что в период с 56 по 62 год, в результате лечения данным веществом на свет появилось около 10000 детей с врожденными уродствами. К 1961 году средство изъяли из продажи. Однако, в 90-х годах 20 века, ученые вновь обратили свое внимание на Талидомид. После дополнительных исследований были обнаружены противораковые и иммунодепрессивные свойства препарата. С 1998 года лекарство было утверждено FDA для лечения проказы.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное , седативное .
Фармакодинамика и фармакокинетика
Под действием препарата Талидомид происходит угнетение процессов ангиогенеза и образование фактора некроза опухоли. Также данное вещество ингибирует миграцию лейкоцитов , изменяет количество Т-киллеров и Т-хелперов , вызывает рост уровня интерлейкинов и интерферона-G .
Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Лекарство не накапливается в организме. Степень связывания с белками плазмы – порядка 55-66% (правый и левый изомеры).
Талидомид практически не метаболизируется в печени. Предположительно, вещество подвергается самопроизвольному не ферментному гидролизу в плазме крови. Продукты метаболизма выводится с мочой.
Показания к применению
В настоящее время препарат используют:
- для лечения проказы ;
- при множественной миеломе ;
- при лечении пациентов с серьезными онкологическими заболеваниями .
Противопоказания
Лекарство нельзя назначать:
- при на действующее вещество;
- пациентам моложе 18 лет;
- беременным и кормящим грудью женщинам;
- если пациент – женщина детородного возраста и заболевание поддается лечению другими препаратами;
- при выраженной нейтропении .
Побочные действия
Лечение данным веществом должно проводиться под контролем врача.
Во время приема лекарства могут проявиться:
- слабость, головные боли;
- нарушение менструального цикла, головокружение, повышение температуры тела;
- периферический неврит , нейтропения , лейкопения ;
- тромбоцитопения , снижение сексуального влечения;
- , изменение АД, ;
- астения , летаргия , повышенная утомляемость, чувствительность к свету;
- кожные аллергические реакции.
Талидомид, инструкция по применению (Способ и дозировка)
В зависимости от тяжести болезни и формы выпуска используют разные схемы лечения, которые назначает лечащий врач.
Инструкция на Талидомид
Таблетки принимают внутрь, перед отходом ко сну.
При множественной миеломе рекомендуется использовать по 0,2 г препарата в день. Каждые 7 дней дозировку можно повышать на 0,1 г. Максимальная суточная доза = 0,8 грамм Талидомида. Продолжительность лечения определяется в индивидуальном порядке.
Передозировка
Прием высоких доз (до 14 грамм за раз) препарата не вызвал летального исхода или угнетения дыхательной функции. При передозировке могут усилиться побочные эффекты. Лечение – симптоматическое, показана коррекция дозировки.
Взаимодействие
Талидомид лучше не сочетать с барбитуратами , , , алкоголем, бензодиазепинами , опиатными анальгетиками , снотворными средствами , анксиолитиками , нейролептиками и антидепрессантами .
Лекарство усиливает седативное действие антигипертензивных средств , , антигистаминов .
Одновременный прием препарата с зальцитабином , диданозином , повышает риск развития периферической нейропатии .
Увеличивает вероятность развития тромбоэмболии и тромбозов .
Условия продажи
По рецепту.
Особые указания
С осторожностью данное вещество назначают женщинам в детородном возрасте. Рекомендуется использовать надежные барьерные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение 12 недель после завершения. Также нельзя быть донором спермы и крови.
Пациентам, которые принимают Талидомид, нельзя управлять автомобилем.
С алкоголем
Лекарство усиливает седативный эффект от приема алкоголя.
Препараты, в которых содержится (Аналоги)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:Торговые названия лекарства: Софтенон , Теназадрин , Thalidomide , Контерган , Мирин 100 .
«Талидомидовая трагедия» - начало современной эры в обеспечении безопасности лекарственных средств Нашумевшая во всем мире «Талидомидовая трагедия» привлекла внимание к проблеме обеспечения безопасности пациентов и положила начало новому отношению к разработке и допуску лекарств на фармацевтический рынок, а также фармаконадзору - постоянному мониторингу безопасности лекарств, уже используемых в медицинской практике. В 1954 году сотрудники немецкой фармацевтической компании «Хеми Грюненталь» в ходе поиска недорогого способа производства антибиотиков из пептидов получила препарат, получивший название талидомид. Для изучения свойств и определения сферы применения нового лекарства его бесплатные образцы неофициально передавались врачам разных специальностей в Германии и Швейцарии. Пациенты, принимавшие препарат, отмечали его успокаивающее и снотворное действие (после его приема наступал глубокий «естественный» сон, который длился всю ночь). Для получения разрешения на медицинское применение препарата необходимо было протестировать его на животных. Однако на лабораторных мышей талидомид не оказывал седативного эффекта. Тем не менее представители «Хеми Грюненталь» сумели убедить комиссию в том, что, по сравнению с другими седативными средствами, новый препарат в большей степени замедляет движения мышей. Основной акцент компания делала на то, что препарат абсолютно безопасен. В результате лицензия на производство и распространение препарата была выдана, и в 1957 году он поступил в продажу в Германии под торговым названием Контерган. В 1958 году в Великобритании появился Талидомид, выпускаемый компанией «Distillers» под названием Дистравал. Кроме того, талидомид входил в состав комбинированных препаратов для лечения астмы, мигрени, для снижения артериального давления. Всего талидомид использовался в 46 странах Европы, Азии, Африки, Южной Америки под 37 разными названиями. При этом никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось. К 1961 году талидомид стал самым продаваемым седативным средством в Германии. В августе 1958 года от компании «Хеми Грюненталь» поступила информация о том, что «талидомид - лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей». И эта информация сразу же была включена в рекламу препарата в Великобритании компанией «Distiller». Талидомид стал успешно применяться для устранения неприятных симптомов, связанных с беременностью, таких как бессонница, беспокойство, утренняя тошнота, несмотря на то, что исследования влияния препарата на плод не проводились ни немецкой компанией «Хеми Грюненталь», ни английской «Distiller». С 1959 года в компанию «Хеми Грюненталь» стали поступать сообщения о периферическом неврите и других побочных эффектах от применения талидомида и предложения о его переводе в разряд препаратов, отпускаемых только по назначению врача. Компания сопротивлялась попыткам ограничить продажи препарата, отрицая связь приема талидомида с периферическим невритом и игнорируя тот факт, что в декабре 1956 года в семье сотрудника компании родилась дочь без ушных раковин (этот сотрудник давал своей беременной жене еще не выпущенный официально талидомид, который взял на работе). В результате Талидомид продолжал быть лидером продаж во многих странах, уступая лишь аспирину. В 1960 году в США компания «RichardsonMerrel» представила свой препарат талидомид - Кевадон - на рассмотрение в Ад- министрацию по контролю продуктов питания и лекарств (FDA). По законам США того времени для регистрации лекарственного препарата требовались только данные о безопасности его применения. Допускалось пробное клиническое применение лекарственного препарата до его лицензирования, что позволило компании «Richardson-Merrell» распространить более 2,5 миллионов таблеток 20 тысячам пациентов через 1267 терапевтов. Препарат был одобрен большинством врачей - они сочли его безопасным и полезным, что и отразили в своих отчетах. Тем не менее доктор Фрэнсис О. Келси, назначенная FDA для контроля над регистрацией препарата, была не удовлетворена этими результатами. Особенно ее насторожило то, что компания «Richardson-Merrell», зная о риске развития невритов, умолчала об этом в рапорте для FDA. Несмотря на серьезное давление со стороны «RichardsonMerrell», Фрэнсис О. Келси не одобрила Кевадон. Таким образом, талидомид не был допущен на рынок США. Между тем только в Западной Германии в 1959-1962 годах родилось от 2000 до 3000 детей с уродствами, которые возникли в результате приема талидомида их матерями во время беременности. Принципиальность и профессионализм Фрэнсис О. Келси были оценены властями США: в 1962 году президент США Джон Кеннеди вручил ей орден «За выдающиеся заслуги перед Отечеством» - высшую награду, которую могут получить государственные служащие. Первые обвинения в адрес «Хеми Грюненталь» начали поступать в конце 1961 года, и только через 7 лет, в 1968 году, были окончательно подготовлены материалы дела и начался суд против семи работников «Хеми Грюненталь» . Они обвинялись в допуске на рынок опасного медицинского препарата, не прошедшего должной проверки и нанесшего телесный ущерб значительному числу детей. Через два с половиной года суд вынес решение: закрыть дело в связи с обязательством компании «Хеми Грюненталь» выплатить компенсацию 100 миллионов немецких марок детям, пострадавшим от талидомида. В 1971 году Министерство здравоохранения Германии основало фонд, в задачу которого входила выплата компенсаций пострадавшим от талидомида. К началу 1992 года только в Германии 2866 человек получили из фонда суммарную компенсацию более 538 миллионов марок. Талидомид представляет наибольшую опасность для плода на ранних стадиях беременности, в период от 20 до 36 дней после зачатия. Вероятность появления ребенка с физическими дефектами имеется даже после приема лишь одной таблетки талидомида в этот промежуток времени. Наиболее распространенные внешние проявления - дефекты верхних или нижних конечностей либо их отсутствие, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов (сердце, печень, почки, пищеварительная и мочеполовая системы), в отдельных случаях может приводить к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. Согласно собранным профессором В. Ленцем (Германия) данным, около 40% новорожденных, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли возрасте до 1 года. Некоторые разрушительные воздействия (в частности, касающиеся половой системы) могут проявиться через много лет после рождения. Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров право- и левовращающего. Первый обеспечивает терапевтический эффект препарата, второй оказывает тератогенное воздействие (встраиваясь в определенные участки ДНК и препятствуя нормальному процессу транскрипции, нарушая тем самым процесс деления клеток и развития зародыша). Причем, очистка субстанции от тератогенного изомера не решает проблемы безопасности талидомида, поскольку в организме правовращающий изомер может превратиться в левовращающий и наоборот. Талидомид негативно влияет не только на плод, но и на организм взрослого человека, вызывая слабость, головную боль, сонливость, головокружение, нарушения менструального цикла, повышение температуры. В некоторых случаях прием талидомида может приводить к развитию периферического неврита. Всего в мире в 19561962 годах родилось, по разным подсчетам, от 8 000 до 12 000 детей с врожденными уродствами, вызванными талидомидом. Эта трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику государственной регистрации лекарств, ужесточить требования к их безопасности. С тех пор прошло полвека, однако до сих пор иногда рождаются дети с дефектом конечностей после того, как их матери принимали талидомид во время беременности. В 1995 году талидомид был секретно возвращен на рынок в Великобритании и Бразилии; в некоторых странах данный препарат все еще продолжают давать беременным женщинам. Итак, во всем мире отказались от применения талидомида по тем показаниям, которые были установлены для этого препарата при его первом появлении на рынке. Однако оказалось, что существует область медицины, в которой применение талидомида является оправданным и необходимым. В 1964 году врач Иерусалимского госпиталя «Хадасса» Яков Шескин искал препарат, способный помочь смертельно больному пациенту с проказой (он страдал от невыносимой боли, не мог спать в течение нескольких недель). Среди больничных запасов врач обнаружил талидомид. Зная, что препарат запрещен, Шескин все же дал его пациенту. После приема первой дозы талидомида больной спал 20 часов, а затем смог сам встать на ноги. После последующего приема талидомида его самочувствие стало улучшаться. Такой же эффект был получен у шести других пациентов со сходными симптомами. Позже Шескин провел исследования в Венесуэле, которые показали, что из 173 пациентов с проказой, принимавших талидомид, полностью излечились 92%. Дальнейшие исследования Всемирной организации здравоохранения на 4552 пациентах, больных проказой, показали, что талидомид эффективен в 99% случаев. Это стало предпосылкой для возвращения препарата на рынок. Американский ученый Джуда Фолкман одним из первых предположил, что для остановки развития злокачественной опухоли необходимо, прежде всего, нарушить ее кровоснабжение, т.е. подавить формирование сосудов опухоли (ангиогенез). Долгое время ученый работал над созданием эффективного перорального препарата, подавляющего ангиогенез. Коллега Фолкмана, профессорофтальмолог Роберт Д’Аматов в начале 90-х годов предположил, что тератогенность талидомида связана с его способностью подавлять ангиогенез. Предположение было подтверждено в экспериментах на цыплятах и кроликах, что дало основание для рассмотрения возможности применения препарата в лечении онкологических заболеваний. В 1997 году профессор Барт Барлоджи (США) проверил эффективность талидомида при злокачественных опухолях в клинических испытаниях в Арканзасском центре исследования рака. 169 пациентов с множественной миеломой (вид лейкоза), которым не помогла химиотерапия и пересадка костного мозга, получали талидомид. В результате у большинства из них замедлилось развитие злокачественных опухолей. Через 18 месяцев после начала исследований половина этих пациентов были еще живы, вопреки обычной статистике. После двухлетних исследований Барлоджи сделал официальное заявление о том, что талидомид способен помочь больным, у которых неэффективны стандартные методы лечения. В 1990-е годы талидомид исследовали ученые американской лаборатории, которую возглавляли профессор Джилла Каплан и доктор Дэвид Стирлинг. Было установлено, что талидомид и его аналоги могут эффективно использоваться в лечении многих тяжелых заболеваний, в том числе туберкулеза и СПИДа. 16 июля 1998 года FDA утвердило талидомид в качестве средства для лечения проказы. Так как после талидомидовой трагедии FDA ввело дополнительные требования при регистрации лекарственных препаратов, производителям талидомида пришлось разработать надежную систему обеспечения безопасности, включающую обучение и строгий контроль за врачами, назначающими препарат, и пациентами, его принимающими. В частности, пациентам вменяется в обязанность принимать правильную дозу препарата и запрещается быть донорами крови и спермы. В настоящее время талидомид применяется для лечения проказы, множественной миеломы и других онкологических заболеваний. Применение препарата регулируется программой «Pharmion Risk Management Program» (PRMP). Талидомидовая трагедия произвела потрясение в обществе. Под впечатлением от этого события написано три романа (Артур Хейли «Сильнодействующее лекарство», Дуглас Коупленд «Нормальных семей не бывает», Фредерик Форсайт «Псы войны» и др.), сняты фильмы («Частное дело», «Контерган: одна единственная таблетка»), написаны песни. В Лондоне установлен памятник инвалидам - жертвам талидомида. Подготовила Лариса СКРИПАЧЕВА по материалам зарубежных изданий (бюллетень «MEDEX» Коалиции за рациональное и безопасное применение лекарственных средств, вестник «Лекарства и медицина» Научного центра экспертизы лекарств и медицинских технологий Минздрава Армении)
Загрузка...