В каких контрацептивах содержится дроспиренон? Гормон дроспиренон в различных лекарственных препаратах Дроспиренон и диеногест что лучше.

Для цитирования: Тарасова М.А., Лекарева Т.М. Что изменит дроспиренон в контрацепции и заместительной гормональной терапии? // РМЖ. 2005. №17. С. 1139

Одним из важнейших экстрагенитальных эффектов эндогенного прогестерона является его антиминералкортикоидное действие как натурального антагониста альдостерона. Альдостерон, поддерживая активное поглощение натрия и выведение ионов калия и водорода с мочой в дистальных почечных канальцах, выполняет биологическую функцию регулятора внеклеточного обмена и метаболизма воды. В лютеиновую фазу менструального цикла на фоне увеличения секреции прогестерона происходит возрастание натрийуреза .

Эстрадиол и синтетические эстрогены обладают противоположным прогестерону натрий–сберегающим эффектом, который обусловлен в основном увеличением синтеза ангиотензиногена в печени и, соответственно, повышением уровня ангиотензина – главного стимулятора выработки альдостерона. Синтетические прогестагены – производные 17a–гидроксипрогестерона и 19–нортестостерона, не имеют антиминералкортикоидного эффекта и не противодействуют стимулирующему влиянию эстрогена на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС). Результатом задержки натрия и жидкости у женщин, принимающих эстроген–содержащие препараты с целью контрацепции и заместительной гормональной терапии (ЗГТ), может быть увеличение массы тела вследствие задержки жидкости, отечность и повышение АД у предрасположенных женщин.
Дроспиренон – новый прогестаген – производное 17a–спиронолактона, спектр эффектов которого – прогестагенный, антиминералокортикоидный и антиандрогенный, свойственные натуральному прогестерону. Антиминералокортикоидная активность дроспиренона в 8 раз выше, чем у спиронолактона (диуретика с антиминералкортикоидной активностью) .
Результатами этого свойства препарата является уменьшение массы тела и снижение систолического и диастолического артериального давления. Вызываемая дроспиреноном потеря натрия в организме не приводит к клинически значимому повышению концентрации калия, что позволяет применять его даже у женщин с нарушением функции почек .
В исследовании Oelkers et al. установлено достоверное повышение кумулятивной экскреция натрия в группе здоровых женщин, получавших 2 мг дроспиренона, по сравнению с группой плацебо . Следует отметить также и увеличение уровня альдостерона в плазме и экскреция его с мочой, что, по мнению авторов, характеризует компенсаторную активацию РААС в ответ на изменение электролитного состава крови.
В рамках того же исследования было показано, что дроспиренон достоверно повышает активность ренина плазмы, причем этот эффект не зависит от дозы препарата. Кроме того, выявлено некоторое снижение массы тела у пациенток, принимавших препарат, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (Ярина) , в отличие от женщин, принимавших контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с 150 мкг дезогестрела, у которых, наоборот, отмечалось некоторое увеличение массы тела .
Эти данные свидетельствуют о том, что дроспиренон в составе КОК способен эффективно противодействовать эстрoгензависимой задержке натрия и жидкости.
Дроспиренон является также антагонистом андрогенных рецепторов. Антиандрогенная активность дроспиренона выражена в 5–10 раз сильнее, чем у прогестерона, но ниже, чем у ципротерона ацетата .
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), угнетая секрецию андрогенов яичниками, оказывают положительное влияние на угревую сыпь и себорею. Кроме того, этинилэстрадиол (ЭЭ) вызывает повышение концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), который уменьшает свободную фракцию андрогенов в плазме крови. Выраженность андрогенного эффекта прогестагена, входящего в состав комбинированных препаратов, существенно влияет на эффекты ЭЭ, такие как повышение ГСПС и антиатерогенные изменения спектра липопротеидов. Дроспиренон не снижает уровень ГСПС и имеет антиатерогенное влияние на липидный обмен .
Применение комбинированных эстроген–гестагенных препаратов, содержащих дроспиренон, для контрацепции и заместительной гормональной терапии, позволяет получить дополнительные преимущества, связанные с фармакологическими и клиническими особенностями этого прогестагена.
Контрацепция с дроспиреноном
Современные гормональные контрацептивы дают реальную возможность регулировать сроки наступления беременности и таким образом снижать риск материнской смертности, связанной с абортами. Однако только этим не ограничивается их влияние на репродуктивное здоровье. Эстроген–гестагенные контрацептивы обладают многочисленными неконтрацептивными профилактическими и лечебными эффектами: уменьшают обильность, длительность и болезненность менструальной кровопотери, положительно влияют на состояние кожи, снижают риск анемии, внематочной беременности, воспалительных заболеваний органов малого таза, доброкачественных и злокачественных новообразований яичников, рака эндометрия.
В настоящее время, по данным ВОЗ (2001), гормональные методы контрацепции используют около 100 млн. женщин. Несомненно, что актуальность гормональной контрацепции будет возрастать и в дальнейшем.
Новый прогестаген дроспиренон входит в состав комбинированнного низкодозированного монофазного контрацептива Ярина (Schering AG, Германия), содержащего 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона.
Как известно, эффективность методов контрацепции определяется числом беременностей, наступающих у 100 женщин за первые 12 месяцев использования контрацептива (индекс Перля). Для Ярины этот показатель составляет 0,07, что соответствует критериям высокоэффективного контрацептива .
Исследования длительности применения КОК показали, что около 30% женщин прекращают применение препаратов в течение первого года . Основной причиной отмены КОК являются побочные эффекты . Такие побочные эффекты, как увеличение массы тела, нагрубание и болезненность молочных желез, повышение уровня АД, связаны с влиянием ЭЭ на РААС.
Благодаря антиминералкортикоидной активности дроспиренон препятствует задержке натрия и жидкости в организме, что поддерживает стабильность массы тела, уровня АД и препятствует нагрубанию молочных желез при приеме Ярины. В течение первого месяца приема головная боль, напряжение молочных желез, снижение либидо, депрессия встречаются в 3,1–4,6%; тошнота – в 4,6–6,2% случаев. К шестому месяцу лечения все вышеуказанные симптомы в основном купируются .
Лечебные свойства КОК
с дроспиреноном
Дроспиренон, оказывающий на РААС эффект, подобный спиронолактону, открывает новые терапевтические возможности применения КОК.
В первую очередь это относится к терапии предменструального синдрома (ПМС). Не менее чем у 95% женщин репродуктивного возраста в той или иной степени за несколько дней до менструации наблюдаются такие симптомы, как раздражительность (93,8%), нагрубание и болезненность молочных желез (87,5%), метеоризм (75%), головная боль (56,3%), изменение настроения с наклонностью к депрессии (56,3%), отечность (50%) .
Применение КОК является наиболее распространенной терапевтической тактикой при ПМС. Однако при этом выраженность симптоматики ПМС не всегда уменьшается, а может даже усугубляться, что связано с дефицитом натурального прогестерона.
В многочисленных клинических исследованиях показано позитивное влияние препарата Ярина на соматические и психо–эмоциональные симптомы ПМС.
В открытом неконтролируемом исследовании, проведенном Apter D. и соавт. . Эффективность препарата оценена у 336 женщин в возрасте от 18 до 42 лет с помощью опросника здоровья The Psychological General Well–Being Index (PGWBI), включающего такие показатели, как беспокойство, сниженное настроение, общее самочувствие, способность к контролированию своих эмоций, здоровье в целом, активность. Через три цикла лечения отмечалась тенденция к улучшению, а через шесть циклов было выявлено статистически значимое увеличение показателя общего самочувствия. Кроме того, проводилась оценка степени выраженности соматических симптомов. Уменьшение симптомов вздутия живота и нагрубания молочных желез произошло к 6 циклу приема препарата соответственно у 77,3 и 69% женщин. Кроме того, в 52% случаев больные отмечали уменьшение отечности конечностей. Масса тела оставалась стабильной или даже несколько снижалась. Несмотря на то, что в этом исследовании не была предусмотрена группа плацебо, этот недостаток компенсирован длительностью лечения (12 месяцев), т.к. известно, что уже через 3 – 6 месяцев эффект плацебо нивелируется .
В другом исследовании, проведенном в США в 2002 г., Borenstein J. и соавт. провели оценку влияния препарата на предменструальные симптомы и качество жизни более чем у тысячи женщин, страдающих ПМС. Предменструальные симптомы и качество жизни оценивались до начала лечения и через два цикла терапии. Использование Ярины привело к улучшению физических и психоэмоциональных симптомов ПМС, а также общего самочувствия и качества жизни .
Boschitsch E. и соавт. изучили эффективность применения Ярины и препарата, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела, в терапии ПМС. В группе женщин, получавших Ярину, было отмечено достоверное снижение массы тела. Кроме того, произошло статистически значимое уменьшение тяжести предменструальных симптомов, таких как подавленное настроение, задержка жидкости, повышенный аппетит. Позитивное влияние препарат оказал на кожные проявления. Количество элементов угревой сыпи снизилось на 62,5%, себорея уменьшилась на 25,1%. После окончания исследования 75,6% женщин выразили желание продолжить прием препарата .
В исследовании Brown C. и соавт. 326 женщин в возрасте от 18 до 35 лет заполняли 23–компонентный опросник Women’s Health Assessment Questionnaire в начале наблюдения и после завершения 6 цикла приема Ярины. В конце 6 цикла было отмечено улучшение показателей по шкалам, характеризующим задержку жидкости и эмоциональный статус. Следует особо отметить, что результаты были аналогичны в группах пациенток, не пользовавшихся ранее оральными контрацептивами и использовавших ОК, не содержащие дроспиренон .
В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании Freeman E.W. и соавт. исследована эффективность препарата Ярина в течение 3 менструальных циклов у 82 женщины с тяжелым течением ПМС, так называемым предменструальным дисфорическим синдромом. У пациенток, получавших лечение препаратом, содержащим ЭЭ и дроспиренон, отмечалось значительно более выраженное улучшение по показателям опросника СОРЕ (the Calendar of Premenstrual Experiences) по всем 22 пунктам. Достоверная разница между группами была получена по фактору 3 – постоянный повышенный аппетит, акне .
Во всех вышеописанных исследованиях применялась стандартная схема приема препарата: прием 21–й таблетки с последующим семидневным перерывом. Известно, что именно в этот промежуток времени у женщин, принимающих оральные контрацептивы, чаще возобновляются симптомы ПМС .
Использование продленного режима КОК, когда больная получает препарат ежедневно в течение 9–12 недель и лишь затем делает перерыв, повышает эффективность терапии ПМС. Уменьшение симптомов в этом случае отмечают 74% женщин . В случае использования такого режима приема кровотечения прорыва встречаются достаточно редко, менструальноподобная реакция наступает при отмене таблеток .
Учитывая эти данные, было проведено исследование применения Ярины в продленном режиме . В нем приняли участие 1433 женщины, 175 из которых получали препарат непрерывно в течение 42–126 дней. Показано, что отечность конечностей уменьшилась на 49% у больных, принимавших препарат в продленном режиме по сравнению с 34% у пациенток, использовавших стандартную 21–дневную схему. Болезненность молочных желез снизилась на 50 и 40% соответственно, чувство вздутия живота на 37 и 29%. Также более эффективным является продленный режим приема у женщин с угревой сыпью. Частота кровотечений прорыва составила 15% в начале терапии и имела тенденцию к снижению по мере продолжения приема препарата. Не было отмечено повышения частоты других побочных эффектов.
Таким образом, продленный режим может быть использован для повышения терапевтической эффективности Ярины.
Антиандрогенные свойства КОК с дроспиреноном обусловлены несколькими механизмами: подавлением овуляции, способностью дроспиренона блокировать рецепторы к андрогенам и отсутствием снижения концентрации глобулина, связывающего половые стероиды .
Применение препарата Ярина патогенетически обосновано у женщин с избыточной массой тела или повышением артериального давления при приеме комбинированных контрацептивов, а также требующих терапии в связи с предменструальным синдромом, угревой болезнью, легкой артериальной гипертензией или «идиопатическими отеками».
Заместительная гормональная терапия с дроспиреноном
Прекращение эстроген–продуцирующей функции яичников, приводящее к развитию вазомоторных симптомов, нарушению сна, снижению устойчивости к психологическим и эмоциональным стрессам, урогенитальным и сексуальным расстройствам, изменению внешности, к остеопорозу, болям в спине и переломам, существенно снижает качество жизни женщин старшего возраста. Коррекция всех указанных проявлений является целью заместительной гормональной терапии в пери– и постменопаузе.
Дроспиренон входит в состав комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ в постменопаузе Анжелик (Schering AG, Германия), содержащего 17b–эстрадиола и 2 мг дроспиренона.
Применение дроспиренона в комбинированном препарате для ЗГТ, аналогично Ярине, уменьшает частоту побочных эффектов (таких как мастодиния, отечность, увеличение веса вследствие задержки жидкости) и улучшает переносимость терапии. Повышение приемлемости терапии («комплаентности») является важнейшим условием ее максимальной эффективности, поскольку профилактические эффекты достигаются только при достаточной продолжительности терапии эстрогеном. Кроме того, антиальдостероновый эффект дроспиренона особенно важен для женщин старших возрастных групп, имеющих более высокую частоту гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.
Известно, что ренин–ангиотензин–альдостероновая система имеет многокомпонентное воздействие на функцию сердечно–сосудистой системы. Ангиотензин II оказывает сильное прямое сосудосуживающее действие на артерии и менее сильное сосудосуживающее действие на вены. Кроме того, ангиотензин II служит главным стимулятором выработки альдостерона – основного регулятора водно–электролитного баланса, действующего через минералокортикоидные рецепторы в дистальных канальцах почек.
В то же время относительно недавно было обнаружено, что рецепторы альдостерона расположены также и в других органах, включая мозг, сосуды и сердце . Это свидетельствует о роли альдостерона в физиологии и патологии сердечно–сосудистой системы. Избыточный синтез альдостерона, всегда сопровождающий течение сердечной недостаточности, приводит к стимуляции фибробластов, что, в свою очередь, вызывает повышение синтеза коллагена, развитие интерстициального фиброза, нарушение функциональной активности миокарда с развитием диастолической дисфункции левого желудочка. Кроме того, избыточный синтез альдостерона способствует повышению реабсорбции натрия, потере калия, ретенции воды в почечных канальцах, что, в свою очередь, приводит к увеличению объема циркулирующей крови и как следствие – к перегрузке левого желудочка сердца объемом и давлением, что также ведет к прогрессированию сердечной недостаточности.
Влияние альдостерона на развитие сердечно–сосудистой патологии включает воздействие на кардиальный и сосудистый фиброз, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию, подавление фибринолиза, нарушение сердечного ритма. Показано, что применение блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона снижает уровень АД, улучшает функцию эндотелия, уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца, снижает частоту фатальной аритмии и в результате приводит к 30%–ному снижению смертности среди пациентов с тяжелой сердечной патологией .
На больших когортах пациентов показано, что циркуляторный уровень норадреналина, ренина, ангиотензина II, альдостерона, эндотелина–1 и адреномедулина коррелирует как с тяжестью, так и с прогнозом хронической сердечной недостаточности. В частности, имеется сложная взаимосвязь между активностью ренин–ангиотензин–альдостероновой системы и гиперпродукцией эндотелина–1. Как показало исследование Framingham Offspring Study (Фрамингем, Массачусетс), даже у нормотензивных лиц однократное измерение в утренние часы альдостерона позволяло предсказывать вероятность повышения артериального давления спустя несколько лет.
В многоцентровом исследовании проведено изучение содержания калия в сыворотке крови и уровня АД у женщин 45–70 лет в постменопаузе, не имеющих и имеющих сахарный диабет, получающих препарат Анжелик и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецептора ангиотензина II . У обследованных женщин отмечен гипотензивный эффект ЗГТ. Кроме того, ни в одной из наблюдаемых групп не было выявлено гиперкалиемии.
Гипотензивный эффект был подтвержден также результатами 12–недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования влияния препарата Анжелик на уровень АД у 212 женщин в постменопаузе, имеющих умеренную гипертензию (АД в пределах 140/90–159/99 мм рт.ст.). По сравнению с группой плацебо у женщин, применявших Анжелик, отмечено достоверное снижение цифр АД и отсутствие значимых изменений содержания калия в сыворотке крови .
Представленные результаты исследований свидетельствуют о новых возможностях комбинированных эстроген–гестагенных препаратов, содержащих дроспиренон в качестве прогестагенного компонента. Контрацептивный препарат «Ярина» благодаря антиминерало кортикоидному и антиандрогенному эффекту дроспиренона обладает хорошей переносимостью, связанной с сохранением стабильного веса, отсутствием повышения АД, улучшением состояния кожи, эффективностью в отношении купирования предменструальных симптомов. Кроме того, получены данные, свидетельствующие о потенциальных возможностях ЗГТ с дроспиреноном снижать риск сердечно–сосудистой патологии у женщин в постменопаузе.

Литература
1. Андреева Е.Н. и др. Новые возможности гестагенов: дроспиренон – прогестаген с антиминералкортикоидными свойствами. Российский вестник акушера–гинеколога. 2004; 6.
2. Пасман Н.М. Ярина – первый опыт применения орального контрацептива с лечебными свойствами в Новосибирске. Российский вестник акушера–гинеколога. 2005;1.
3. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром. Гинекология 2002; приложение: 3–8.
4. Oelkers W. Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review. Mol Cell Endocrinol. 2004 Mar 31;217(1–2):255–61.
5. Losert W, Casals–Stenzel J, Buse M. Progestogens with antimineralcorticoid activity. Arzneimittelforschung 1985;35:459–71.
6. Muhn P, Fuhrmann U, Fritzemeier KH, et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralcorticoid and antiandrogenic activity. Ann N Y Acad Sci 1995; 761:311–35.
7. Oelkers W, Berger V, Bolik A, et al. Dihydrospirorenone, a new progestogen with antimineralcorticoid activity: effects on ovulation, electrolyte excretion, and the rennin–aldosterone system in normal women. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:837–42.
8. Oelkers W, Helmerhorst FM, Wuttke W, et al. Effect of an oral contraceptive containing drospirenone on the rennin–angiotensin–aldosterone system in healthy female volunteers. Gynecol Endocrinol 2000;14:204–13.
9. Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz, et al. Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralcorticoid progestogen, drospirenone, on the rennin–aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism. J Clin Endorinol Metab 1995;80:1816–21.
10. Huber J, Foidart JM, Wuttke W, Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethynilestradiol and drospirenone. Eur J Contracept reprod Health Care 2000;5:25–34.
11. Foidart JM, Wuttke W, Bouw GM, et al. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:124–34.
12. Huber J, Foidart JM, Wuttke W, Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethynilestradiol and drospirenone. Eur J Contracept reprod Health Care 2000;5:25–34.
13. Oelkers W, Berger V, Bolik A, et al. Dihydrospirorenone, a new progestogen with antimineralcorticoid activity: effects on ovulation, electrolyte excretion, and the rennin–aldosterone system in normal women. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:837–42.
14. Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, et al. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potential. Contraception 1996;54:243–51.
15. van Vloten WA, van Haselen CW, van Zuuren EJ, Gerlinger C, Heithecker R. The effect of 2 combined oral Contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. Cutis 2002 Apr;69(4 Suppl):2–15.
16. Gaspard U, Endrikat J, Desager JP, Buicu C, Gerlinger C, Heithecker R. A randomized study on the influence of oral contraceptives containing ethinylestradiol combined with drospirenone or desogestrel on lipid and lipoprotein metabolism over a period of 13 cycles. Contraception. 2004 Apr;69(4):271–8.
17. Huber J, Foidart JM, Wuttke W, Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethynilestradiol and drospirenone. Eur J Contracept reprod Health Care 2000;5:25–34
18. Pinter B. Continuation and compliance of contraceptive use. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2002 Sep;7(3):178–83. Review. PMID: 12428939.
19. Aubeny E. et al. Oral contraception: patterns of non–compliance. The Coraliance study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2002 Sep;7(3):155–61.
20. Apter D, Borsos A, Baumgartner W, Melis GB, Vexiau–Robert D, Colligs–Hakert A, Palmer M, Kelly S. Effect of an oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol on general well–being and fluid–related symptoms. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2003 Mar;8(1):37–51.
21. Wiklund I, Dimenas E, Wahl M. Factors of importance when evaluating quality of life in clinical trials. Control Clin Trials 1990;11:169–79.
22. Borenstein J, Yu HT, Wade S, Chiou CF, Rapkin A. Effect of an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and drospirenone on premenstrual symptomatology and health–related quality of life. J Reprod Med. 2003 Feb;48(2):79–85.
23. Boschitch E, Skarabis H, Wuttke W et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well–being. The Eur J of Contracept and Reprod Health Care 2000;5(suppl 3):34–40.
24. Brown C, Ling F, Wan J. A new monophasic oral contraceptive containing drospirenone. Effect on premenstrual symptoms. J Reprod Med. 2002 Jan;47(1):14–22.
25. Freeman EW, Kroll R, Rapkin A, Pearlstein T, Brown C, Parsey K, Zhang P, Patel H, Foegh M; PMS/PMDD Research Group. Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J Womens Health Gend Based Med. 2001 Jul–Aug;10(6):561–9.
26. Freeman EW. Evaluation of a unique oral contraceptive (Yasmin) in the management of premenstrual dysphoric disorder. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2002 Dec;7 Suppl 3:27–34; discussion 42–3.
27. Sulak P, Scow RD, Preece C, et al. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users. Obstet Gynecol 2000;95:261–6.
28. Sulak PJ, Cressman BE, Waldrop E, et al. Extending the duration of active oral contraceptive pills to manage hormone withdrawal symptoms. Obstet Gynecol 1997;89:179–83
29. Clarke AK, Miller SJ. The debate regarding continuous use of oral contraceptives. Ann Pharmacother 2001;35:1480–4.
30. Sillem M, Schneidereit R, Heithecker R, et al. Use of an oral contraceptive containing drospirenone in an extended regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:162–169.
31. Mansour D Experiences with Yasmin: the acceptability of a novel oral contraceptive and its effect on well–being. Eur J Contracept reprod Health Care. 2002 Dec;7 Suppl 3:35–41.
32. Stier TC, Koenig S, Lee DY, Chawla M, Frishman W. Aldosterone and aldosterone antagonism in cardiovascular disease: focus on eplerenone (Inspra) Heart Dis 2003;5:102–118.
33. Preston RA, White WB, Pitt B, Norris PM, Foegh M, Hanes V. Drospirenone/estradiol effect on serum potassium of postmenopausal women at risk for hyperkalemia. Obstet Gynecol 2004;103:4;26S–27S.
34. White WB, Pitt B, Foegh M, Hanes V. Drospirenone with estradiol lowers blood pressure in postmenopausal women with systolic hypertension. Obstet Gynecol 2004; 4, suppl.,26S.

Для предохранения от нежелательной беременности существует множество видов контрацептивов. Они бывают разных групп и составов, также имеют различную дозировку и правила приема. Действующим компонентом многих препаратов является дроспиренон. Что это за гормон? Всю необходимую информацию удастся узнать из статьи.

Свойства

Дроспиренон относится к гормональной группе веществ. Это эстрогены, гестагены. Средство является производным спиринолактона. Этот гормон оказывает терапевтическое действие при андрогензависимых заболеваниях, таких как себорея, акне. Также дроспиренон помогает вывести из организма лишнюю жидкость и ионы натрия, которые провоцируют увеличение массы тела, повышение давления, отек молочной железы.

В общем, все те неприятные состояния, которые наблюдаются в предменструальный период, может устранить гормон. Поэтому женщины, которые принимают на основе дроспиренона, редко страдают ПМС. При попадании внутрь вещество быстро всасывается. Всем ли женщинам необходим дроспиренон? Что это за гормон? И эндометриоз, и нарушения менструального цикла - при всех этих расстройствах показано гормональное лечение.

Где еще используется дроспиренон?

Гормон назначают для комбинированного лечения остеопороза в постменопаузный период. Применяют вещество как заместительную терапию при всех симптомах постклимактерического синдрома, которые сопровождаются повышенным потоотделением, жаром.

Прекрасно справляется средство с нарушением сна, депрессией, раздражительностью у женщин перед месячными и в начале климакса. В аптеках можно встретить препарат «Дроспиренон» (подавляет овуляцию). Это средство широко применяется для предохранения от беременности. Гормон назначается врачом в индивидуальном порядке. Самостоятельно использовать препараты на основе дроспиренона не рекомендуется.

Противопоказания

Нельзя назначать этот гормон при повышенной чувствительности. Также при тромбозе, вагинальных кровотечениях неизвестной этиологии, тромбоэмболии. Запрещен прием во время беременности и кормлении, при раке женских половых органов и молочной железы. С осторожностью нужно назначать средство при нарушении кровообращения, повышенном артериальном давлении, бронхиальной астме, сахарном диабете.

Не стоит использовать при патологии печени, центральной нервной системы, которые сопровождаются депрессией, эпилепсией. Дроспиренон - что это за гормон? Почему не стоит принимать его бесконтрольно? Специалисты утверждают, что могут развиваться неприятные симптомы.

Побочные действия

Гормон может вызвать аллергическую реакцию, которая проявляется сыпью и зудом кожи. Вещество может спровоцировать головокружение, боль в голове, тромбоэмболию, повышение давления, нарушение зрения, рвоту, тошноту, боль в желудке, диарею. может привести к таким неприятным последствиям, как изменение массы тела, нарушение сна, апатия.

Со стороны репродуктивной системы наблюдаются нарушение менструального цикла, промежуточные кровотечения, увеличение молочных желез. Могут появиться доброкачественные опухоли в груди и матке, изменение показателя вагинального мазка, увеличение фибромиомы. В редких случаях возникает непереносимость контактных линз, отеки, повышенное сердцебиение, тромбофлебит. Дроспиренон подавляет овуляцию. Женщинам, которые планируют беременность, стоит избегать лекарств на основе гормона.

Если рассматривать противозачаточные с дроспиреноном, наиболее популярным считается средство «Ярина». Ниже будут описаны особенности его использования

Препарат «Ярина»

Это монофазный который обладает антиандрогенными свойствами. Выпускается в форме таблеток желтого цвета. В состав лекарства входит дроспиренон и энилэстрадиол. Выпускается в блистерах.

Основное действие препарата основано на подавлении овуляции и увеличении вязкости У женщин, принимающих комбинированный контрацептив, нормализуются месячные, уменьшаются боли, кровотечение становится не таким выраженным, что понижает риск возникновения анемии. После многих исследований ученые объявили, что гормон, который входит в состав противозачаточных таблеток, не дает развиваться раку яичников и эндометрия. Дроспиренон предупреждает образование отеков, повышение давления и Показанием для приема таблеток является контрацепция.

Нельзя назначать препарат при тромбозе в остром и хроническом периоде. Если есть в анамнезе мигрень, сахарный диабет, риск венозного и артериального тромбоза, медикамент также не используется.

Таблетки нужно принимать ежедневно. Глотать лекарство нужно целиком и запивать небольшим количеством воды. Прием рассчитан на 21 день. Затем нужно сделать перерыв в семь дней и начать пить лекарство из другой упаковки. Лучше принимать таблетки в одно и то же время суток.

Стоит ли использовать препараты, в состав которых входит дроспиренон?

Что это за гормон, разобраться удалось. Основное его назначение - это подавление овуляции. Поэтому применять препараты стоит тем женщинам, которые не планируют беременность. Однако стоит помнить, что и побочные явления имеет дроспиренон. В каких контрацептивах присутствует гормон? Достаточно во многих. Перед использованием противозачаточных таблеток стоит тщательно изучить инструкцию.

Входит в состав препаратов

АТХ:

G.03.F.A.17 Дроспиренон и эстроген

Фармакодинамика:

Комбинированный препарат для непрерывной заместительной гормональной терапии, позволяющий избежать регулярных кровотечений отмены, которые наблюдаются при циклической или фазовой заместительной гормональной терапии.

Содержит 17β-эстрадиол, который по химической структуре и биологическим свойствам идентичен эндогенному эстрадиолу человека, и производное спиронолактона - дроспиренон, обладающий гестагенным, антигонадотропным и антиандрогенным, а также антиминералокортикоидным действием.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов ("приливы", повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность, сердцебиение, кардиалгия, головокружение, головная боль, снижение либидо, мышечные и суставные боли), инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы (недержание мочи, сухость и раздражение слизистой влагалища, болезненность при половом сношении).

Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов. Главным образом это связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Было доказано, что длительное применение заместительной гормональной терапии позволяет снизить риск переломов периферических костей у женщин после наступления менопаузы. При отмене заместительной гормональной терапии темпы снижения костной массы сравнимы с показателями, характерными для периода непосредственно после менопаузы.

Заместительная гормональная терапия также оказывает благотворное действие на содержание коллагена в коже, равно как и на ее плотность, и также может замедлить процесс образования морщин.

Кроме того, благодаря антиандрогенным свойствам дроспиренона, оказывает терапевтическое воздействие на такие андрогензависимые заболевания, как акне, себорея, андрогенетическая алопеция.

Дроспиренон обладает антиминералокортикоидной активностью, увеличивает выведение натрия и воды, что может предупреждать повышение артериального давления, массы тела, отеки, болезненность молочных желез и другие симптомы, связанные с задержкой жидкости. После 12 недель применения препарата отмечается небольшое снижение артериального давления (систолического - в среднем на 2-4 мм рт. ст., диастолического - на 1-3 мм рт. ст.). Оказываемое влияние на артериальное давление более выражено у женщин с пограничной артериальной гипертензией. Через 12 месяцев применения препарата средний показатель массы тела остается неизменным или снижается на 1,1-1,2 кг.

Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью, не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинрезистентность. Это, в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

Прием препарата ведет к снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности . Дроспиренон ослабляет рост концентрации триглицеридов, вызываемый эстрадиолом.

Добавление дроспиренона предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия.

Наблюдательные исследования дают основания полагать, что среди женщин в постменопаузе при использовании заместительной гормональной терапии снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки.

Фармакокинетика:

Эстрадиол

Всасывание . После приема препарата внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Подвергается эффекту "первого прохождения" с образованием эстрона, эстриола и эстрона сульфата. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 5 % и не зависит от приема пищи. C max эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 22 пг/мл и достигается через 6-8 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение . Связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды. Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет примерно 1-12 %, а связанная с глобулином, связывающим половые стероиды - 40-45 %. Кажущийся V d после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

После многократного применения концентрация эстрадиола примерно в 2 раза выше, чем после однократного приема, при этом C ss варьирует от 20 пг/мл до 43 пг/мл. После прекращения применения уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение приблизительно 5 суток.

Метаболизм . метаболизируется преимущественно в печени, частично - в кишечнике, почках, скелетных мышцах и в органах-мишенях с образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов этих соединений, которые обладают существенно меньшей эстрогенной активностью по сравнению с эстрадиолом или вообще неактивны.

Выведение . Клиренс эстрадиола из сыворотки - около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью. Период полувыведения составляет приблизительно 24 ч.

Дроспиренон

Всасывание . После приема внутрь дроспиренон быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 76-85 % и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение . После однократного или многократного приема в дозе 2 мг С max в сыворотке достигается через 1 ч и составляет около 22 нг/мл. После этого наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в сыворотке с конечным периодом полувыведения около 35-39 ч. Дроспиренон связывается с альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды и кортикоид-связывающим глобулином; около 3-5 % - свободная фракция.

Вследствие длительного периода полувыведения C ss достигается через 10 дней ежедневного приема препарата и превышает концентрацию после однократного приема в 2-3 раза.

Метаболизм . Основными метаболитами являются кислая форма дроспиренона и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются без участия изоферментов системы цитохрома P450.

Выведение . Клиренс дроспиренона из сыворотки составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг. Некоторая часть полученной дозы выводится в неизменном виде. Большая часть дозы выводится почками и через кишечник в виде метаболитов в соотношении 1,2:1,4; период полувыведения - около 40 ч.

Показания:

Заместительная гормональная терапия при климактерических расстройствах в постменопаузе; профилактика постменопаузного остеопороза.

XIV.N80-N98.N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины

XIV.N80-N98.N95.2 Постменопаузный атрофический вагинит

XIII.M80-M85.M81.0 Постменопаузный остеопороз

XIV.N80-N98.N95.9 Менопаузные и пременопаузные нарушения неуточненные

XVIII.R20-R23.R23.4 Изменения структуры кожи

Противопоказания:

Гиперчувствительность, влагалищное кровотечение неясного генеза, установленный или предполагаемый рак молочной железы, установленные или предполагаемые гормонозависимые предраковые заболевания или гормонозависимые злокачественные опухоли, доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в том числе в анамнезе), тяжелые заболевания печени, тяжелые заболевания почек, в том числе в анамнезе (до нормализации показателей почечной функции), острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в том числе инфаркт миокарда, инсульт), тромбоз глубоких вен в стадии обострения, венозная тромбоэмболия (в том числе в анамнезе), выраженная гипертриглицеридемия, беременность, период лактации.

С осторожностью:

Артериальная гипертензия, врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет.

При назначении заместительной гормональной терапии женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат противопоказан.

Беременность и лактация:

Рекомендации FDA категории Х. Нарушения не зарегистрированы. При отсутствии двух следующих подряд циклов необходимо отменить прием и исключить беременность, при нарушении схемы приема - исключить беременность после первого отсутствующего цикла. С целью попытки забеременеть следует подождать 1-2 месяца после отмены препарата или дождаться регулярных менструаций.

Способ применения и дозы:

Внутрь по 1 таблетке ежедневно; проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. При отсутствии приема эстрогенов или переходе с другого комбинированного гормонального препарата для непрерывного приема лечение начинают в любое время. Пациентки, переходящие с комбинированного препарата для циклической гормонозаместительной терапии, должны начинать прием препарата после окончания кровотечения отмены.

После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки необходимо начать новую упаковку, принимая первую таблетку в тот же день недели, что и из предыдущей упаковки.

При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Побочные эффекты:

Наиболее часто при применении препарата наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции, как болезненность молочных желез, кровотечения из половых путей, желудочно-кишечные боли и боли в животе. Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Серьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения и рак молочной железы.

Психические расстройства: часто - эмоциональная лабильность.

Со стороны ЦНС: часто - мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения (окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/инфаркт головного мозга и инсульт, за исключением геморрагического).

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные боли, боль в животе.

Со стороны половой системы: очень часто - боль в молочных железах (включая дискомфорт в молочных железах), кровотечение из половых путей; часто - полип шейки матки; нечасто - рак молочной железы.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать обострению симптомов.

Также отмечались реакции гиперчувствительности (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница).

Передозировка:

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. В клинических исследованиях применение дроспиренона до 100 мг или комбинированных эстроген/гестагенных препаратов с содержанием 4 мг эстрадиола хорошо переносилось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Взаимодействие:

Антикоагулянты, производные кумарина и индандиона - возможно разнонаправленное изменение активности антикоагулянтов.

Аскорбиновая кислота, - повышение концентрации эстрогенов, возможно, связанное с ингибированием конъюгации.

Аторвастатин - увеличение концентрации эстрогенов.

Бензодиазепины, - ингибирование их метаболизма.

Гепатотоксичные средства - усиление токсичности вследствие активации печеночного кровотока эстрогенами.

Глюкокортикоиды - снижение их метаболизма, усиление синтеза транскортина.

Клофибрат - снижение его эффективности.

Курение табака - возможное снижение концентрации эстрогенов вследствие индукции микросомальных ферментов печени, увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Ритонавир - снижение концентрации эстрогенов.

Сахароснижающие средства, принимаемые внутрь, и инсулин - при совместном применении возможно снижение эффективности инсулина и сахароснижающих средств вследствие увеличения толерантности к глюкозе, особенно у лиц с сахарным диабетом.

Средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени (особенно барбитураты, ) - снижение активности оральных контрацептивов.

Тамоксифен - снижение его антиэстрогенной активности.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики - увеличение риска развития двигательных нарушений, повышения концентрации антидепрессантов, хорея.

Циклоспорин - увеличение его плазменной концентрации.

Особые указания:

Не применяется с целью контрацепции. При необходимости контрацепции следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов). При подозрении на беременность следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов снижает риск гиперплазии и рака эндометрия.

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований, было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использующих заместительную гормональную терапию в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне заместительной гормональной терапии или сочетанием обоих факторов.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких (но большей части пяти) лет после прекращения заместительной гормональной терапии.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

Заместительная гормональная терапия увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для заместительной гормональной терапии, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Имеются ограниченные данные клинических исследований о возможном повышении риска развития деменции у женщин, начинающих прием препаратов, содержащих , в возрасте 65 лет и старше. Как наблюдалось в исследованиях, риск может быть снижен, если прием препаратов для заместительной гормональной терапии, содержащих конъюгированные лошадиные эстрогены , начат в ранней менопаузе. Неизвестно, распространяется ли это на другие препараты для заместительной гормональной терапии.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болей, а также при появлении других симптомов - возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между заместительной гормональной терапией и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, описано небольшое повышение артериального давления, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях, при развитии на фоне приема заместительной гормональной терапии стойкой клинически значимой артериальной гипертензии, может быть рассмотрена отмена заместительной гормональной терапии. У женщин с повышенным артериальным давлением возможно некоторое снижение артериального давления на фоне приема препарата. У женщин с нормальным артериальным давлением значимых изменений артериального давления не ожидается.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на верхней границе нормы, и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени препарат следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами, прием препарата необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации триглицеридов. В подобных случаях применение заместительной гормональной терапии может вызвать дальнейшее возрастание концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя заместительная гормональная терапия может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении заместительной гормональной терапии, обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении заместительной гормональной терапии должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток под действием заместительной гормональной терапии могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например, патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы, пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации препарата).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне заместительной гормональной терапии, и женщины с этими состояниями при проведении заместительной гормональной терапии должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия, доброкачественная опухоль молочной железы, бронхиальная астма, мигрень, порфирия, отосклероз, системная красная волчанка, малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

У женщин с легкой или умеренной печеночной недостаточностью дроспиренон переносится хорошо. У женщин с легкими и умеренными нарушениями функции почек наблюдалось незначительное замедление выведения дроспиренона, что не носило клинически значимого характера.

Инструкции

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя

Комитета контроля медицинской и
фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения и
социального развития

Республики Казахстан

От «___» ___________ 201__ г.

Инструкция по медицинскому применению

Лекарственного средства

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг/0.03 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 0,03 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кросповидон (тип В), кросповидон (тип А), повидон К-30, полисорбат 80, магния стеарат

Оболочка: Opadry ® II Yellow: макрогол 3350, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид желтый (Е172)

Описание

Круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания). Дроспиренон и эстрогены

Код АТХ G03AA12

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приёма внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная 38 нг/мл, достигается через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3-5% общего сывороточного уровня гормона находится в свободной форме, 95-97% специфически связаны с ГСПС. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы крови. Средний кажущийся объем распределения составляет приблизительно 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм

После перорального приема дроспиренон полностью метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, производными с открытым лактоновым кольцом, и 4,5-дигидро-дросперинон-3-сульфатом, которые образуются без вовлечения системы Р450.

По данным исследований in vitro дроспиренон в малом количестве метаболизируется с участием цитохрома Р450 3А4.

Скорость клиренса из сыворотки составляет приблизительно 1,5±0,2 мл/мин/кг.

Элиминация

Равновесная концентрация

На фармакокинетику дроспиренона не влияет уровень ГСПГ в сыворотке крови. В результате ежедневного приема препарата уровень содержания веществ в сыворотке увеличивается примерно в два-четыре раза, a равновесная концентрация достигается во второй половине курса.

Этинилэстрадиол

Абсорбция

После приёма внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме крови, равная примерно 30-100 нг/мл, достигается за 1-2 часа. Во время всасывания и первого пассажа через печень этинилэстрадиол экстенсивно метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45%.

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (98%) связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПС. Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола равен 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъгированию в слизистой тонкого кишечника и в печени, первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуются различные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мл/мин/кг.

Элиминация

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается примерно во второй половине цикла лечения.

Фармакодинамика

Иннара - низкодозированный монофазный пероральный контрацептив с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием.

Контрацептивный эффект препарата Иннара основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение вязкости шеечной слизи. Помимо контрацептивного действия, комбинированные пероральные контрацептивы оказывают позитивное воздействие, которое следует учитывать при выборе метода контроля за рождаемостью. Цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.

Дроспиренон, содержащийся в препарате Иннара, обладает антиминералокортикоидной активностью, что может предупреждать повышение массы тела и другие симптомы, связанные с задержкой жидкости, предотвращает задержку натрия, вызванную эстрогенами, обеспечивает очень хорошую переносимость и оказывает положительное воздействие при предменструальном синдроме. В комбинации с этинилэстрадиолом, дроспиренон улучшает липидный профиль и повышает уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дроспиренон обладает антиандрогенной активностью, что ведет к уменьшению проявлений акне и снижению продукции сальных желез.

Дроспиренон не противодействует индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что является полезным для связывания и инактивации эндогенных андрогенов.

Дроспиренон лишен какой-либо андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это, в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический эффект, подобный натуральному гормону прогестерону. Существуют также данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников. Высокодозированные оральные контрацептивы (0,05 мг этинилэстрадиола) снижают частоту развития кист яичников, воспалительных заболеваний малого таза, доброкачественных заболеваний молочной железы и внематочной беременности.

Показания к применению

Оральная контрацепция

Способ применения и дозы

Комбинированные оральные контрацептивы, в том числе и Иннара, отличаются высокой контрацептивной надежностью. Показатель «неудачи метода» составляет не более 1% в год. Контрацептивная надежность может снижаться при пропуске таблеток или неправильном их приеме.

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды. Принимают по одной таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдается менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается на 2-3 день от приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема новой упаковки.

Как начать прием препарата Иннара

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием препарата Иннара начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированного орального контрацептива, вагинального кольца, трансдермального пластыря)

Предпочтительно начать прием препарата Иннара на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней не содержащей гормона таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря предпочтительно начать прием препарата Иннара в день удаления кольца или пластыря, но ни в коем случае не позднее того дня, когда следующее кольцо или пластырь должны были быть применены.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантант)

Можно перейти с мини-пили на препарат Иннара в любой день (без перерыва), с имплантанта - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в первом триместре беременности

Можно начать прием немедленно, при соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительной контрацептивной защите.

После родов или аборта во втором триместре беременности

Рекомендовано начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема препарата Иннара должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается, необходимо принять таблетку как можно скорее, следующая принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

Прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней.

7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно следующие советы могут быть даны, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 часов):

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблеток, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

По мере увеличения количества пропущенных таблеток и приближения периода регулярного перерыва в приеме, возрастает вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.

Если женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первому пропуску таблеток, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток.

Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов.

1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (даже, если это означает, прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток.

2. Можно также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием новой упаковки.

Необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер нет, если в предыдущие 7 дней до пропуска таблеток прием препарата был правильный.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время 7-дневного перерыва в приеме таблеток не наблюдалось менструальноподобного кровотечения, следует исключить наличие беременности.

Советы в случае желудочно-кишечных расстройств

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным. В этом случае следует принять дополнительные меры контрацепции. Если у женщины в течение 3-4 часов после приема таблеток препарата Иннара наблюдалась рвота, что может быть равносильным пропуску приема таблеток следует ориентироваться на советы, касающиеся пропуска таблеток. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или несколько таблеток из другой упаковки).

Изменение дня начала менструального цикла

Для отсрочки дня начала менструации, необходимо продолжить прием таблетки из новой упаковки препарата Иннара сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки могут приниматься так долго, как желает женщина (можно до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Иннара из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для переноса дня начала менструации на другой день недели, следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо перенести начало менструации. Чем короче интервал, тем выше риск отсутствия возникновения кровотечения отмены и, в дальнейшем, возникновения мажущих кровянистых выделений и прорывных кровотечений во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда женщина желает отсрочить начало менструации).

Побочные действия

Часто (1/100, 1/10):

Эмоциональная лабильность, депрессия, снижение настроения

Тошнота

Мигрень

Снижение или потеря либидо

Боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного характера

Редко (1/10 000, 1/1000):

Венозные или артериальные тромбоэмболические процессы (с частотой, как и у других оральных контрацептивов, включая окклюзию периферических глубоких вен, тромбоз и эмболию/окклюзию сосудов легких, инфаркт миокарда, церебральный инсульт негеморрагического характера).

С неизвестной частотой (выявлены в процессе постмаркетинговых наблюдений)

Мультиформная эритема

Дляобозначенияконкретнойпобочнойреакцииили её синонима илисопутствующегосостояния приводится наиболееподходящий терминизMedDRA-Медицинского словарядля регуляторной деятельности(версия12.1).

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции с очень низкой частотой или с отсроченным началом возникновения симптомов, которые рассматриваются как возможно взаимосвязанные с препаратами группы комбинированных оральных контрацептивов, перечислены ниже:

Частота диагноза рака молочной железы слегка повышена среди женщин, принимающих оральные контрацептивы. Поскольку рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, увеличение числа диагнозов является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания, его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.

Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные)

Другие состояния

Узловатая эритема

Женщины с гипертриглицеридемией имеют повышенный риск возникновения панкреатита при использовании комбинированных оральных контрацептивов

Артериальная гипертензия

Появление или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания

Нарушения функции печени

Изменения толерантности к глюкозе или эффекты периферической инсулинорезистентности

Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит

Хлоазма

Реакции гиперчувствительности (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница)

Противопоказания

Комбинированные пероральные контрацептивы не должны применяться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата

Тромбозы/тромбоэмболии (венозные и артериальные) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения

Состояния, предшествующие тромбозу (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе

Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза

Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе

Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями

Тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных тестов)

Тяжелая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность

Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе

Выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (например, половых органов или молочных желез) или подозрение на них

Вагинальное кровотечение неясного генеза

Беременность или подозрение на нее

Период лактации

Лекарственные взаимодействия

Эффекты других препаратов на препарат Иннара

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими ферменты печени, что может способствовать к возрастанию клиренса половых гормонов и вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности препарата.

Во время приема таких препаратов, женщине следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к препарату Иннара или выбрать другой метод контрацепции. При этом барьерный метод контрацепции следует использовать в течение периода сопутствующего приема препаратов и в течение 28 дней после их отмены.

Если период использования барьерного метода предохранения заканчивается позже, чем таблетки в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке препарата Иннара без обычного перерыва в приеме таблеток.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижающие эффективность комбинированных гормональных контрацептивов вследствие индукции ферментов печени), например:

Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; также есть предположения в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата, гризеофульвина и препаратов, содержащих зверобой.

Вещества с различными эффектами на клиренс комбинированных оральных контрацептивов

При сочетанном применении с комбинированными оральными контрацептивами многие ингибиторы ВИЧ/HCV-протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут повышать или снижать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Указанные изменения в некоторых случаях могут иметь релевантное значение.

Вещества, снижающие клиренс комбинированных оральных контрацептивов (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрацию эстрогена или прогестина, или обоих веществ, в плазме крови.

Эторикоксиб в дозе от 60 до 120 мг/день повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме в 1,4-1,6 раза при одновременном приеме с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние комбинированных оральных контрацептивов на другие препараты

Комбинированные оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорина) или уменьшению (например, ламотриджина) их концентрации в плазме крови и тканях.

Исходя из результатов исследований взаимодействий in vivo среди добровольных участниц, использовавших в качестве маркерных субстратов омепразол, симвастатин или мидазолам, клинически значимое влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарств, опосредованного системой цитохрома Р450, маловероятно.

В клинических исследованиях назначение гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или хотя бы к слабому повышению концентраций субстрата CYP3A4 (например, мидазолама) в плазме крови, в то время как концентрации субстрата CYP1A2 в плазме крови могут повышаться в слабой степени (например, теофиллина) или в умеренной (например, мелатонина и тизанидина).

Другие формы взаимодействия

Имеется теоретическая возможность повышения сывороточного уровня калия у женщин, получающих таблетки препарата Иннара одновременно с другими препаратами, которые могут увеличивать сывороточный уровень калия. К этим препаратам относятся антагонисты рецепторов ангиотензина-II, калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако при изучении взаимодействия между дроспиреноном (в комбинации с эстрадиолом) и ингибитором АПФ или индометацином каких-либо статистически значимых изменений уровней калия в сыворотке крови не определялось.

Помимо вышесказанного, при назначении сопутствующей терапии необходимо ознакомиться с разделом лекарственных взаимодействий каждого из назначаемых препаратов.

Особые указания

Меры предосторожности и предупреждения

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу лечения препарата Иннара в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска необходимо принять решение об отмене препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением комбинированных пероральных контрацептивов и повышенным риском развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболических процессов, таких как инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и цереброваскулярные нарушения. Данные заболевания отмечаются редко.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема оральных контрацептивов. Повышенный риск присутствует после первоначального использования комбинированных пероральных контрацептивов или возобновления использования одного и того же или разных комбинированных пероральных контрацептивов (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациентов показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск венозной тромбоэмболии у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у женщин, не использующих их при отсутствии беременности, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском венозной тромбоэмболии при беременности и родах.

Венозная тромбоэмболия может быть жизнеугрожающей или привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Венозная тромбоэмболия, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен и/или эмболия легочной артерии, может произойти при использовании любых комбинированных пероральных контрацептивов.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен, а также сосудов сетчатки.

Симптомы тромбоза глубоких вен включают следующее: односторонний отек в ноге или вдоль вены на ноге, боль или дискомфорт в ноге только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии заключаются в следующем: внезапное начало необъяснимой одышки или учащенного дыхания, внезапная атака кашля, которая может сопровождаться кровохарканьем, острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком дыхании, чувство тревоги, сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, «одышка» и «кашель») являются неспецифическими и в этой связи могут быть ошибочно интерпретированы как признаки более частых и менее тяжелых нарушений (например, инфекции дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может включать в себя цереброваскулярные нарушения, окклюзию сосудов или инфаркт миокарда.

Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть внезапная слабость или онемение лица, верхних и нижних конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, нарушение речи или трудности с восприятием; внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз, внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, внезапная тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок с припадком или без него. Другими признаками окклюзии сосудов могут быть также внезапная боль, отек или слабая синюшность конечностей, симптомы "острого живота".

Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной, чувство дискомфорта с иррадиацией в спину, скулы, гортань, руку, желудок, чувство полноты или распирания в желудке, чувство удушья, холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, чувство тревоги, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Артериальные тромбоэмболические процессы могут быть жизнеугрожающими или привести к летальному исходу.

Следует учитывать вероятность повышенного синергического риска тромбоза у женщин с комбинацией нескольких факторов риска или более высокой выраженностью одного из факторов риска. В таких случаях повышенный риск может быть выше, чем просто совокупный риск с учетом всех факторов.

Комбинированные пероральные контрацептивы не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения риск/преимущество (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболических или цереброваскулярных нарушений повышается:

С возрастом

У курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет)

При наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). Если наследственная предрасположенность известна или предполагается, женщине необходимо проконсультироваться с врачом для решения вопроса о возможности приема комбинированных пероральных контрацептивов

При ожирении (индекс массы тела более чем 30 кг/м2)

При дислипопротеинемии

При артериальной гипертензии

При мигрени

При заболеваниях клапанов сердца

При фибрилляции предсердий

При длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В этих ситуациях желательно прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозных тромбоэмболий остается спорным. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Циркуляторные нарушения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Биохимические параметры, которые могут быть показателями наследственной или приобретенной предрасположенности к венозному или артериальному тромбозу, включают резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риск/преимущество, врачу следует принять во внимание, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск развития тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных комбинированных пероральных контрацептивов (меньше 0,05 мг этинилэстрадиола).

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является вирусная инфекция - персистирующая папиллома человека (HPV). Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однако остаются противоречивыми данные о том, в какой степени это может быть связано с другими факторами, в том числе со скринингом шейки матки и особенностями полового поведения, включая использование барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ 54 фармако-эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали комбинированные пероральные контрацептивы. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностикирака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологических эффектов комбинированных пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, использовавших комбинированные пероральные контрацептивы, выявляется клинически менее выраженный рак молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и еще в более редких случаях развитие злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях, опухоли печени могут приводить к жизнеугрожающим интраабдоминальным кровотечениям. В случае появления сильных болей в верхней области живота, увеличения печени или признаков интраабдоминального кровотечения следует учитывать опухоль печени при проведении дифференциального диагноза.

Злокачественные опухоли могут быть жизнеугрожающими или привести к летальному исходу.

Другие состояния

У женщин с почечной недостаточностью экскреция калия может быть замедлена. Клинические исследования показали отсутствие влияния дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Теоретический риск развития гиперкалиемии можно предположить только у больных с нарушением почечной функции при изначальной концентрации калия на верхней границе нормы и у тех, кто одновременно принимает лекарственные средства, приводящие к задержке калия в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов развивается стойкое, клинически значимое повышение артериального давления, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Следующие состояния, наблюдаемые при беременности, могут также появляться или ухудшаться при приеме комбинированных пероральных контрацептивов: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико- уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Однако взаимосвязь между развитием указанных состояний и приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания.

При наличии острых или хронических нарушений функции печени необходимо решить вопрос о прекращении использования комбинированных пероральных контрацептивов, до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. При развитии рецидивирующей холестатической желтухи, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов следует прекратить прием комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (<0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

На фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдались проявления болезни Крона и неспецифического язвенного колита.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

В одной таблетке препарата Иннара содержится 62 мг лактозы моногидрата. У пациенток с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, находящихся на безлактозной диете, следует учитывать количество лактозы, содержащейся в препарате Иннара.

Медицинские осмотры

Перед началом применения препарата Иннара, а также периодически в процессе применения препарата женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование (включая измерение артериального давления, исследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, в том числе цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность. Важно проводить периодические медицинские обследования, поскольку противопоказания (например, транзиторные ишемические атаки и другие) или факторы риска (например, наследственная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам) могут проявиться в процессе применения препарата.

Следует предупредить женщину, что препараты типа Иннара не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем!

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивных препаратов может быть снижена при пропуске приема таблеток, при развитии рвоты и диареи во время приема таблеток или в результате лекарственного взаимодействия.

Влияние на менструальный цикл

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому, оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение отмены. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или, если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, до продолжения приема препарата должна быть исключена беременность

Лабораторные тесты

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, уровень транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и альдостерона, что связано с его умеренным антиминералокортикоидным эффектом.

Иннара не назначается во время беременности. Если во время приема препарата выявляется беременность, необходимо сразу же отменить его прием. Однако обширные фармако-эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые стероиды (в том числе комбинированные пероральные контрацептивы) до беременности или тератогенного действия, когда половые стероиды принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Существующие данные о результатах приема препарата Иннара во время беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-то выводы о влиянии препарата на течение беременности, здоровье плода и новорожденного. Какие-либо значимые фармако-эпидемиологические данные по препарату Иннара в настоящее время отсутствуют.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, их использование в целом не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых стероидов и/или их метаболитов может выводиться с молоком.

Не применять по истечении срока годности.

Тел: 378 22 82, факс: 378 21 55

Электронный адрес: [email protected];

Фармакологическая группа: пероральные контрацептивы
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (6R, 7R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 15S, 16S, 17S) - 1,3 ", 4" , 6,6 а, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,15, 16 - гексадекагидро - 10 ,13 - диметилспиро - циклопента [а] фенантрен -17 , 2 "(5Н)- фуран ] -3,5 " (2H)- дион)
Применение: пероральное
Биодоступность 76%
Связывание с белками 97%
Метаболизм: печень, незначительный (CYP3A4-опосредованный)
Период полураспада: 30 часов
Выделение: почечное и фекальное
Формула: C 24 H 30 O 3
Мол. масса: 366,493 г / моль

Дроспиренон (INN, USAN), также известный как 1,2-дигидроспироренон, представляет собой синтетический гормон, используемый в противозачаточных таблетках. Дроспиренон продается под торговыми марками Yasmin, Yasminelle, Yaz, Beyaz, Ocella, Zarah, and Angeliq, все из которых являются комбинированными продуктами Дроспиренона с эстрогеном, таким как этинилэстрадиол.

Медицинское использование

Дроспиренон входит в состав некоторых противозачаточных таблеток и применяется в заместительной гормональной терапии. В сочетании с этинилэстрадиолом он используется в качестве контрацепции. Препарат также одобрен FDA США для женщин в целях предохранения от нежелательной беременности и для лечения умеренного акне и предменструального дисфорического расстройства.

Побочные эффекты

Женщины, принимающие противозачаточные таблетки, содержащие дроспиренон, сталкиваются с шести - семикратным риском развития тромбоэмболии (опасных сгустков крови) по сравнению с женщинами, которые не принимают никаких противозачаточных таблеток, и с двукратным риском (или трехкратным риском, как показывают некоторые эпидемиологические исследования, в соответствии с FDA) по сравнению с женщинами, которые принимают противозачаточные таблетки, содержащие левоноргестрел, хотя фактический риск невелик, ему подвергаются 9-27 женщин среди из 10 000 при приеме пероральных контрацептивов в течение года (до 9 случаев для левоноргестрела и до 27 случаев - для дроспиренона, или примерно 0,09 % против 0,3% в год). Дроспиренон может увеличить уровни калия до опасных (гиперкалиемия). Этот эффект может быть опасным или, в некоторых случаях, даже фатальным для некоторых женщин, принимающих другие препараты, которые также увеличивают уровни калия, такие как ингибиторы АПФ, агонисты рецепторов ангиотензина-II, калийсберегающие диуретики, добавки калия, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВП. Yasmin был первым пероральным контрацептивом, в котором использовался Дроспиренон. Yaz, самый продаваемый пероральный контрацептив в США, также содержит в своем составе Дроспиренон. На этикетках всех контрацептивов, содержащих дроспиренон, имеется предупреждение о том, что препараты не следует использовать женщинам с печеночной дисфункцией, почечной недостаточностью или недостаточностью надпочечников. Как и все пероральные контрацептивы, эти противозачаточные таблетки также не должны использоваться женщинами, которые курят или имеют в истории болезни ТГВ (тромбоз глубоких вен), инсульт или другие тромбы. Хотя все пероральные контрацептивы могут увеличивать риск развития венозной тромбоэмболии, в том числе тромбы со смертельным исходом, несколько исследований показали, что женщины, принимающие контрацептивы, содержащие дроспиренон, подвергаются повышенному риску. Одно исследование показало, что у пользователей подобных контрацептивов наблюдается более чем 600-процентный риск развития этих сгустков крови по сравнению с теми, кто не принимает таких контрацептивов. Риск возрастает на 360 процентов у женщин, принимающих противозачаточные таблетки, содержащие левоноргестрел, другой тип прогестерона, содержащийся во многих противозачаточных таблетках. (однако «фактические» риски довольно малы – от 1 на 10000 случаев до 27 на 10000 случаев в год). FDA США профинансировало проведение исследований на основе медицинских записей более 800 тысяч женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Было обнаружено, что риск развития венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе опасных и потенциально смертельных сгустков крови, был на 93% выше у женщин, принимавших пероральные контрацептивы с дроспиреноном в течение 3 месяцев или меньше, и на 290% выше у женщин, принимающих пероральные контрацептивы с дроспиреноном в течение 7-12 месяцев, по сравнению с женщинами, принимавшими другие типы пероральных контрацептивов. Для определения точного риск для женщин разных возрастов и в разных обстоятельствах требуется проведение дальнейших исследований. FDA недавно обновило требования к упаковкам контрацептивов, содержащих дроспиренон, требуя включить предупреждение для прекращения использования до и после операции, и предупреждение о том, что прием контрацептивов, содержащих дроспиренон, может быть связан с более высоким риском образования опасных кровяных сгустков.

Фармакология

Фармакодинамика

Дроспиренон отличается от других синтетических прогестинов тем, что его фармакологический профиль в доклинических исследованиях показывает, что он ближе к натуральному прогестерону. Как таковой, он обладает мощным антиминералокортикоидными свойствами, противодействует эстроген-стимулированной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и обладает мягкой антиандрогенной активностью. Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона способствуют выведению натрия и предотвращают задержку воды.

Фармакокинетика

При пероральном приеме Дроспиренон имеет приблизительно 76% биодоступность. Он не связан с глобулином, связывающим половые гормоны или глобулином, связывающим кортикостероиды, а связан с другими белками сыворотки. Метаболиты не являются биологически активными, обнаруживаются в моче и кале и полностью выводятся из организма в течение 10 дней.

Химия

Препарат – аналог спиронолактона, с молекулярной массой 366,5 и молекулярной формулой C24H30O3.

Составы

Соединение является частью новых формул пероральных контрацептивов:

В одной таблетке Yasmin содержится 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Препарат применяют для пероральной контрацепции. В одной таблетке Yasminelle содержится 3 мг дроспиренона и 20 мкг этинилэстрадиола. Препарат используется для контрацепции. Yaz и Beyaz содержат 3 мг дроспиренона и 20 мкг этинилэстрадиола на таблетку и принимаются в графике 24/ 4 дня с теми же показаниями. Ocella содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола на таблетку и принимается ежедневно.

Кроме того, дроспиренон входит в состав формул для мониторинга симптомов менопаузы с использованием 0,5 мг DRSP и 1 мг эстрадиола в день при пероральном применении (препарат Анжелик, был выведен на рынок в США в 2007 году).