Цели и задачи
Изучение возможностей применения отечественного остеотропного радиотерапевтического препарата "самарий-оксабифор, 153 S m " в комплексном лечении больных с метастазами в кости и при тяжелых формах ревматических заболеваний. Изучение фармакокинетики препарата в организме человека. Оценка клинической эффективности (снижение болей), динамики качества жизни.
Материалы и методы
Были пролечены 112 больных различными онкологическими заболеваниями, с метастазами в кости и болевым синдромом, а также 14 больных ревматоидным артритом и 3 - остеоартрозом. Введение проводили внутривенно капельно из расчета онкологическим больным 1,0 - 1,5 мКи (37 - 55,5 МБк), ревматическим 0,5 мКи (18,5 МБк) на 1 кг массы тела.
Результаты
Было установлено, что после введения препарат избирательно накапливается в костной системе, преимущественно в зонах поражения (костные метастазы у онкологических больных и деструктивновоспалительные очаги при ревматических заболеваниях). В течение первых 6-8 часов нефиксированная в костях часть препарата (ок. 40%) выделяется через почки. Благодаря наличию в спектре излучения гамма- компонента, при помощи гамма-камеры удается получить качественное изображение. Терапевтический эффект реализуется за счет воздействия бетачастиц, испускаемых препаратом непосредственно в очаге поражения.
Интенсивность боли оценивалась по 10 бальной шкале. Снижение интенсивности болей (в течение 3 мес.) в различной степени проявилось у 85 больных из 112 (75,9 %). Стабилизация и слабый эффект (снижение интенсивности болей до 1 балла) отмечены у 24 (21,4 %) больных. Умеренный клинический эффект (уменьшение интенсивности болей на 2 балла) проявился у 34 (30,4 %) пациентов. Выраженный эффект (снижение интенсивности болей на 3 и более баллов) был отмечен у 36 (32,1 %) больных. Помимо уменьшения болей у 35 (31,3 %) пациентов по данным сцинтиграфии была отмечена стабилизация метастатического процесса, а у 14 (12,5%) - положительная динамика (снижение накопления РФП при отсутствии новых очагов). Было оценено «качество жизни» по Карновскому. Отмечено возрастание этого показателя с 61,3% (до лечения) до 70,4% (через 1 мес.) и до 68,5% (через 3 мес.). У больных ревматоидным артритом интенсивность артралгий, оцениваемая по визуально-аналоговой шкале 100 мм) снизилась с 69 мм до 43 (через 1 мес) и до 51 мм (через 3 мес). У пациентов с остеоартрозом значимой динамики не отмечено.
Выводы
Терапия самарием-оксабифором, 153 S m является эффективным средством снижения интенсивности боли и улучшения качества жизни. Кроме того, положительная сцинтиграфическая динамика позволяет рассматривать этот вид лечение, как возможное средство торможения роста костных метастазов. У больных ревматоидным артритом этот вид лечения может быть использован для снижения стойких артралгий.
Библиографическая ссылка
Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Цыб А.Ф. Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm при метастазах в кости и ревматических заболеваниях // Успехи современного естествознания. – 2003. – № 10. – С. 73-73;URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=15107 (дата обращения: 23.04.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
1 мл раствора содержит:
действующие вещества :
самарий-153 - 240-1500 МБк;
самарий (в виде комплекса
самарий оксабифор) - 25-100 мкг;
натрия оксабифор - 15-25 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Терапевтический радиофармацевтичний лекарственное средство. Код АТС V10BX02.
Показания
Онкология: с целью устойчивого снижения интенсивного болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением костей, а также для торможения роста метастатической ткани в костных ячейках.
Ревматология: для стойкого уменьшения артралгий при хронических заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающиеся сильным болевым синдромом (ревматоидный артрит, деформирующий артроз).
Противопоказания
Тяжелое нарушение функций печени и почек. Низкий уровень тромбоцитов (менее 100х10 9 /л). Низкий уровень лейкоцитов (менее 2х10 9 /л). Прогрессирующее снижение количества форменных элементов крови. Предыдущая массивная миєлосупресивна химиотерапия. Угроза компрессионного перелома позвоночника.
Способ применения и дозы
Препарат применяют взрослым. Препарат вводят внутривенно. С целью уменьшения лучевой нагрузки на персонал и увеличения безопасности при выполнении процедуры целесообразно использовать методику предварительного разведения в 50-100 мл физиологического раствора. Для этого рекомендуется установить систему для внутривенных вливаний и начать капельное введение физиологического раствора. Затем, временно перекрыв зажимом трубку системы, необходимо ввести во флакон с физиологическим раствором необходимое количество раствора «Самарий, 153 Sm оксабифор», после чего продолжить внутривенное капельное вливание.
В онкологии рекомендуется застовуваты активность из расчета 55,5 МБк/кг (1,5 мки/кг) массы тела больного. В отдельных случаях дозу можно увеличить до 74 МБк/кг (2,0 нки/кг) или уменьшить до 37 МБк/кг (1,0 мки/кг) массы тела.
При наличии показаний препарат можно вводить повторно через 3 месяца.
Клинический эффект обычно проявляется через 2 недели. Он носит устойчивый характер (больше 3 месяцев, а у некоторых больных - более 6 месяцев после однократного введения).
Лучевые нагрузки на органы и ткани пациента при применении препарата
Все тело (эффективная эквивалентная доза), мЗв/МБк 0,01161.
Побочные реакции
Непосредственно во время введения и в первые часы после него никаких реакций или побочных действий не зарегистрировано. В течение первых 3 суток возможны небольшие токсические реакции в виде рвоты, проходят самостоятельно или после приема 1-2 таблеток церукалу (метоклопрамида).
В течение первых 2 недель возможно усиление боли за счет лучевой реакции ткани в очагах поражений. Обострение можно купировать приемом анальгетиков и / или противовоспалительных препаратов.
Передозировка
Случаи передозировки не известны.
Применение в период беременности или кормления грудью
Дети
Противопоказано применение лекарственного средства.
Особые меры безопасности
Работу с препаратом следует проводить в соответствии с действующих основных санитарных правил работы с радиоактивными веществами и источниками ионизирующих излучений.
Особенности применения
Во время работы с препаратом следует соблюдать соответствующие меры радиационной безопасности, чтобы свести к минимуму радиационное облучение клинического персонала и пациентов. Работать с радиоактивными фармацевтическими препаратами могут только лица, имеющие соответствующее разрешение. Приемки, использования, транспортировки и обезвреживания отходов осуществляют согласно существующим правилам и нормам работы с радиоактивными веществами.
Не применять после окончания срока годности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, применяется только в условиях стационара.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Радионуклидну терапию можно сочетать с химио - и гормонотерапией, контролируя общее состояние больного и показатели периферической крови.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика . Препарат обладает способностью избирательно накапливаться в метастатических и воспалительно-деструктивных очагах в костной ткани. Благодаря наличию в составе радионуклида самария-153, излучающего бета-частицы, препарат воздействует на клетки метастатического или воспалительного очага и окружающие его нервные окончания и оказывает одновременно болеутоляющее и антипролиферативный эффекты. Наличие гамма-излучения позволяет регистрировать распределение и накопление препарата в организме при помощи гамма-камеры. По данным последующей остеосцинтиграфии с самариєм-153 в очагах поражения регистрируется накопление препарата в 2-3 и более раз, чем в симметричных участках здоровой ткани. Эти данные обычно соответствуют результатам диагностики с остеотропними соединениями, меченными 99 m Тс, в связи с чем остеосцинтиграфию можно применять как критерий выбора для радионуклидной терапии препаратом.
Фармакокинетика. После внутривенного введения препарата в течение первых 2 часов он накапливается в почках, мочевом пузыре, есть небольшое включение в печени и носовых пазухах. Через 2 часа он начинает фиксироваться в костях, преимущественно в пораженных участках (метастатические очаги, зоны воспаления, места бывших переломов). В течение первого дня устанавливается накопление препарата в костной ткани с преимущественной локализацией в вышеупомянутых центрах. После фиксирования в костных очагах уменьшение активности происходит в основном за счет физического распада, хотя в редких случаях может наблюдаться усиление относительного накопления препарата в отдельных очагах в течение первых 3 дней за счет перераспределения. В течение первых 2 дней с мочой выводится от 28 % до 42 % от введенной активности. Максимум выведения приходится на первые 8-12 часов. Уровень экскреции зависит от функции почек, объема поражения костей и фиксирования активности препарата в очагах.
Основные физико-химические свойства
прозрачный бесцветный раствор в виде комплекса самария-153 с оксабифор кислотой (окса-бис (етиленнитрило)-тетраметиленфосфонова кислота). Изотоп самария-153 излучает гамма-кванты с энергиями 69,7 кэв (5,3 %) и 103,2 кэв (28,3 %): бета-излучения 203 кэв (35 %), 229 кэв (21 %) соответственно. Период полураспада радионуклида самария-153 - 46,7 часов.
Несовместимость
Не наблюдалась.
Срок годности
4 суток с даты изготовления.
Условия хранения
Хранить при температуре 18-25 о С.
Упаковка
Продукт хранится в стеклянном флаконе для лекарственных средств объемом 10 мл, герметически закупоренный резиновой пробкой медицичного типа АВ, завальцованной алюминиевым колпачком. Герметически закрытые флаконы транспортируют в свинцовом контейнере типа КТ.
Категория отпуска
По рецепту.
Поставляется только в специализированные медицинские учреждения, имеющие разрешение на работу с радиофармацевтичними препаратами. Для каждой поставки РФП предоставляется специальный сертификат.
Производитель
Государственное предприятие «Радиопрепарат» Института ядерной физики Академии наук Республики Узбекистан.
Местонахождение
Республика Узбекистан, 100214, м. Ташкент, Мирзо-Улугбекський район,
Лекарственная форма: раствор для внутривенного введения [с объем.акт.на дату изгототовл.]
Фармакологическое действие: Избирательно накапливается в метастатических и воспалительно-деструктивных очагах в костной ткани. Благодаря наличию изотопа самарий-153, испускающему бета-частицы, препарат воздействует на клетки метастатического или воспалительного очага и окружающие его нервные окончания, вызывая одновременно обезболивающий и антипролиферативный эффект. Наличие гамма-излучения позволяет регистрировать распределение и накопление препарата в организме при помощи гамма-камеры. По данным последующей остеосцинтиграфии с самарием-153 в очагах поражения регистрируется накопление препарата в 2-3 и более раза выше, чем в симметричных участках здоровой ткани. Эти данные обычно соответствуют результатам диагностики с остеотропными соединениями технеция-99m, в связи с чем она может использоваться в качестве критерия отбора для радионуклидной терапии самарием-153 оксабифором. Клинический эффект проявляется через 2 нед после введения и носит стойкий характер - свыше 3-6 мес.
Показания: Болевой синдром вследствие метастатического поражения костей, для торможения роста метастазов в костях.
Противопоказания: Гиперчувствительность, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, тромбоцитопения (ниже 100 тыс./мкл), лейкопения (ниже 2 тыс./мкл), угнетение костномозгового кроветворения, предварительная массивная миелосупрессивная терапия, угроза компрессионного перелома позвоночника.
Побочные эффекты: В течение первых 3 сут - тошнота (проходит самостоятельно или при приеме 1-2 таблеток метоклопрамида); в течение первых 2 нед - усиление болей за счет лучевой реакции тканей в очагах поражения (могут быть купированы приемом метамизола натрия или НПВП).
Способ применения и дозы: В/в. Для уменьшения лучевой нагрузки на персонал и безопасности при выполнении процедуры целесообразно использовать методику предварительного разведения в 50-100 мл 0.9% раствора NaCl. Для этого следует установить систему для в/в вливаний и начать капельное введение 0.9% раствора NaCl. Затем временно перекрыть зажимом трубку системы, ввести во флакон с 0.9% раствором NaCl все требуемое количество препарата и продолжить в/в инфузию. Рекомендуемая доза - 1.5 mKu/кг, при необходимости дозу уменьшают до 1 mKu/кг или увеличивают до 2 mKu/кг. При наличии показаний возможно повторное введение через 3 мес.
Особенные показания: Препарат может быть использован только в специализированных лечебных учреждениях, имеющих дополнительные очистные сооружения или в областных онкодиспансерах при условии сбора мочи в течение первых 2 сут с последующим выдерживанием ее для распада радионуклида. Во время лечения следует осуществлять контроль показателей крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Фармакодинамически совместим с химио- и гормонотерапией, дистанционной лучевой терапией.
- раствор для инъекций (7)
- Самарий 153 Sm оксабифор раствор для инъекций 2775 МБк; флакон (флакончик), комплект упаковочный для радиоактивных веществ 1; код EAN: 4607001790112; № Р N000008/01-2000, 2010-01-18 от НИФХИ им.Л.Я.Карпова Филиал (Обнинск) (Россия)
- Самарий 153 Sm оксабифор раствор для инъекций 1850 МБк; флакон (флакончик), комплект упаковочный для радиоактивных веществ 1; код EAN: 4607001790105; № Р N000008/01-2000, 2010-01-18 от НИФХИ им.Л.Я.Карпова Филиал (Обнинск) (Россия)
- Самарий 153 Sm оксабифор раствор для инъекций 925 МБк; флакон (флакончик), комплект упаковочный для радиоактивных веществ 1; код EAN: 4607001790099; № Р N000008/01-2000, 2010-01-18 от НИФХИ им.Л.Я.Карпова Филиал (Обнинск) (Россия)
- Самарий 153 Sm оксабифор раствор для инъекций 3700 МБк; флакон (флакончик), комплект упаковочный для радиоактивных веществ 1; код EAN: 4607001790129; № Р N000008/01-2000, 2010-01-18 от НИФХИ им.Л.Я.Карпова Филиал (Обнинск) (Россия)
- Самарий 153 Sm оксабифор раствор для инъекций 500 МБк; флакон (флакончик), комплект упаковочный для радиоактивных веществ 1; № Р N000008/01-2000, 2010-01-18 от НИФХИ им.Л.Я.Карпова Филиал (Обнинск) (Россия)
- Самарий 153 Sm оксабифор раствор для инъекций 1000 МБк; флакон (флакончик), комплект упаковочный для радиоактивных веществ 1; № Р N000008/01-2000, 2010-01-18 от НИФХИ им.Л.Я.Карпова Филиал (Обнинск) (Россия)
- Самарий 153 Sm оксабифор раствор для инъекций 2000 МБк; флакон (флакончик), комплект упаковочный для радиоактивных веществ 1; № Р N000008/01-2000, 2010-01-18 от НИФХИ им.Л.Я.Карпова Филиал (Обнинск) (Россия)
АТХ
V10XX Радиофармацевтические терапевтические препараты прочиеФармакологическая группа
- Радиопрофилактические и радиотерапевтические средства
Условия хранения препарата Самарий 153 Sm оксабифор
В соответствии с правилами хранения радиоактивных веществ и источников ионизирующего излучения.Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Самарий 153 Sm оксабифор
4 сут.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Изобретение относится к медицине, а именно к радиофармацевтическим препаратам, содержащим радионуклид самарий-153, и может быть использовано для лечения метастазов злокачественных новообразований в кости и ревматоидных артритов. Изобретение заключается в том, что заявленное средство представляет собой радиофармацевтическую композицию, содержащую самарий-153, самарий в виде комплекса с окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновой кислотой или ее физиологически приемлемой солью, натрия хлорид, воду для инъекций при определенном соотношении ингредиентов, при этом объемная активность самария-153 составляет 240-740 МБк/мл, а pH композиции 5-7. Изобретение обеспечивает простоту приготовления, повышение терапевтического эффекта, исключение токсических реакций при введении в организм пациента. 2 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к радиофармацевтическим препаратам, содержащим радионуклид 153 Sm, и может быть использовано для лечения метастазов злокачественных новообразований в кости и ревматоидных артритов. Радионуклид самарий-153 испускает гамма-кванты с энергией 69,7 и 106 кэВ и выходами 5,4 и 28% соответственно и бета-излучение 650, 720 и 820 КэВ с выходами 20, 40 и 40% соответственно. Период полураспада самария-153 составляет 46,2 ч. Комплексы 153 Sm с полиметиленфосфоновыми кислотами обладают способностью к избирательному накоплению в метастатических и воспалительно-деструктивных очагах костной ткани. Благодаря наличию гамма-излучения 153 Sm препараты на основе указанных комплексов воздействуют на клетки метастатическоого или воспалительного очага и окружающие его нервные окончания, вызывая одновременно обезболивающий и антипролиферативный эффект. Наличие гамма-излучения позволяет регистрировать распределение накопления препарата в организме при помощи гамма-камеры. В настоящее время известно несколько препаратов, содержащих 153 Sm, для лечения метастазов злокачественных новообразований в кости. Так, известны комплексы органических аминофосфоновых кислот для лечения кальцифицированных опухолей . Для создания композиции используют радионуклиды 153 Sm, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 159 Gd и органические аминофосфоновые кислоты, в которых аминный азот и фосфор связаны между собой через алкиленовые группы где X и Y независимо друг от друга - водород, гидроксил, карбоксил, фосфоновая группа, углеводородный радикал, имеющие 1 - 8 углеродных атомов и их физиологически приемлемые соли, а n = 1 - 3. При этом, если n>1, каждый X и Y могут быть одинаковыми или различаться количеством углеродных атомов. Структурные формулы соединений могут быть изображены следующим образом: 
где заместители A, B, C, D, E и F независимо друг от друга - водород и кислотные радикалы физиологически приемлемой соли; 
где X, Y и n, а также X" и Y" - независимый водород, метиловый или этиловый радикал, n" составляет 2 или 3; m и m" каждый независимо могут быть 0 - 10, при этом по крайней мере один атом азота может замещаться преимущественно фосфорсодержащей группой; где R - углеводородный радикал, который может быть линейным, ветвистым, циклическим, гетероциклическим или иметь кольцевую замкнутую структуру, при этом, если m или m">1, то заменители E и F - одинаковые или отличаются от других заменителей количеством атомов азота, а также R могут быть одинаковыми или различными. Конкретно описана композиция, включающая 25 - 35 мг ЭДТМФ (этилендиаминтетраметиленфосфоновая кислота) и 10 мКи 153 Sm и имеющая pH 7 - 8, а также аналогичные композиции для других кислот. Недостатком описанных композиций является установленный к настоящему времени факт образования продуктов радиационного разложения органических кислот в случае использования высоких активностей радионуклида и возможность их нежелательного взаимодействия с компонентами крови при введении препарата в организм. Наиболее близким аналогом к заявляемому техническому решению являются замороженные радиофармацевтические композиции, представляющие собой комплекс по крайней мере одного радионуклида с лигандом или его физиологически приемлемой солью, особенно 153 Sm-ЭДТМФ (этилендиаминтетраметиленфосфоновая кислота), которые могут содержать ионы металла (Ca 2+) и которые замораживают, оттаивают и затем используют для инъекции . В данном случае ионы Ca 2+ вводятся в состав композиции с целью предотвращения связывания кальция крови ЭДТМФ, а замораживание производится с целью замедления реакций радиолиза в растворе препарата и соответственно снижения содержания продуктов радиолиза в препарате. При этом ионы двухвалентного металла (Ca 2+) вводят перед замораживанием композиции в мольных соотношениях Me:лиганд 0,25:1; 0,5:1; 0,75: 1; 0,9: 1. Возможно использование также Fe 2+ , Mn 2+ или ионов щелочноземельных элементов Be 2+ , Mg 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ . После размораживания препарат вводится парентерально, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Недостатки аналога: - уровень кальция в крови пациента является достаточно индивидуальным показателем, и введение его в состав препарата не всегда необходимо и желательно; механизм действия препаратов на основе полиметиленфосфоновых кислот предполагает в первую очередь декальцинацию патологического очага, что может быть затруднено, если значительная часть координационных групп в молекуле лиганда будет связана с ионами металлов; кроме того, использование в основе препарата больших количеств таких металлов, как Fe, Mn, Be, Sr, Ba, может вызвать токсическую реакцию у пациента; наконец, соли двухвалентных металлов с ЭДТМФ имеют ограниченную растворимость в области pH выше 5, поэтому в ряде случаев возможно образование коллоидов или взвесей в растворе препарата, которое приводит к повышенному накоплению его в печени; следует отметить, что в примерах текста прототипа имеются указания на факты повышенного накопления препарата в печени, которое авторы относят к неинтерпретированным результатам; - проведение процедуры замораживания и оттаивания радиоактивного препарата является серьезным усложнением технологии; при этом гарантировать сохранность препарата в замороженном виде при транспортировании от производства в клинику практически нереально, а необходимость оттаивания в клинике связано с дополнительными временными затратами и лучевыми нагрузками на медицинский персонал. Эти обстоятельства поставили перед авторами задачу разработки препарата, представляющего собой физиологически приемлемый раствор 153 Sm, обладающего способностью повышенного накопления в воспалительных очагах костной ткани и сохраняющего свои свойства в течение срока годности, который в соответствии с периодом полураспада радионуклида был выбран в 4 суток. Поставленная задача достигается тем, что в качестве препарата для лечения костных метастазов и ревматоидных артритов предлагается композиция, представляющая собой раствор, содержащий самарий-153, самарий в виде комплекса с окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновой кислотой (оксабифор) или ее натриевой солью, а также натрия хлорид
Препарат приготавливают следующим образом. Самарий-153 получают, облучая в ядерном реакторе 1-2 мг обогащенного самария-152 в форме хлорида. После облучения последний растворяют в 0,1 М растворе соляной кислоты и постепенно смешивают с заранее приготовленным вспомогательным раствором, содержащим 15,0-25,0 мг/мл натрия оксабифора и 4,0-6,0 мг/мл натрия хлорида. Объемная активность полученного препарата на время изготовления составляет от 240 до 740 МБк/мл. Полученный препарат фасуют во флаконы для лекарственных средств порциями от 925 до 3700 МБк и стерилизуют. Предельные значения концентраций компонентов установлены на основании экспериментальных данных, полученных при анализе ряда образцов препарата, и представлены ниже, мг:
Натрий окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновой кислоты - 15 - 25
Самарий в виде комплекса самария с окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновой кислотой - 0,025 - 0,100
Натрия хлорид - 4 - 6
Вода для инъекций, мл - До 1
При этом объемная активность самария-153 составляет 240-740 МБк/мл. Препарат стерилен и апирогенен и имеет pH 5-7. Клинические испытания препарата проведены [в соответствии с решением Фармакологического государственного комитета N 1 от 12.01.95 г] в Медицинском радиологическом научном центре РАМН в течение 1996-1999 гг. С целью стойкого снижения интенсивности болевого синдрома, вызванного наличием метастатической ткани в костных очагах, препарат вводят в количестве 55,5 МБк/кг веса тела больного внутривенно. В ревматологической практике используют активность из расчета 18,5 МБк/кг веса тела. При этом с целью уменьшения лучевой нагрузки на персонал и безопасности при выполнении процедуры (декальцинирования крови, которое может наблюдаться при быстром введении препарата и которое может вызывать судороги пациента) используют методику капельного внутривенного введения с предварительным разведением порции препарата в 50-100 мл физиологического раствора. Для этого устанавливают систему для внутривенных вливаний и начинают капельное введение физиологического раствора. Затем, временно перекрыв зажимом трубку системы, вводят во флакон с физиологическим раствором все требуемое количество препарата, после чего продолжают капельное вливание. Всего в период клинических испытаний изучено поведение препарата у 50 больных с метастазами злокачественных новообразований в кости и у 20 ревматологических больных. После внутривенного введения препарата 153 Sm-оксабифор в течение первых 2 ч накапливается в почках, мочевом пузыре, небольшое включение (до 5% от введенной дозы) может наблюдаться в печени, проекции носовых пазух. Через 2 ч препарат начинает активно фиксироваться в костях, преимущественно в пораженных участках (метастатические очаги, зоны воспаления). В течение первых суток с мочой выводится от 28 до 42% от введенной активности. Максимум выведения приходится на первые 8-12 ч. Уровень экскреции зависит от функции почек, объема поражения костей и активности фиксации препарата в патологических очагах. Уровень накопления препарата в метастатических очагах по сравнению с симметричными участками здоровой кости - коэффициент дифференциального накопления (КДН) - обычно составляет 2,0-3,0, достигая в отдельных случаях значения 5,0. Наиболее активное накопление отмечалось у больных раком предстательной железы, молочной железы, легкого. У больных ревматоидным артритом в связи с множественным характером суставных поражений было сложно точно определить процентное соотношение накопления больной/здоровый сустав. В тех случаях когда это определение представлялось возможным, соотношение достигало 4,8. Клинический эффект обычно проявлялся спустя 2 недели. Он носит стойкий характер (свыше 3 месяцев, а у некоторых больных - свыше 6 месяцев после однократного введения). При наличии показаний введение препарата можно выполнять повторно через 3 месяца. Радионуклидную терапию предложенным препаратом можно сочетать с химио- и гормонотерапией, другими видами лечения, контролируя общее состояние больного и показатели периферической крови. Техническая сущность изобретения заключается в следующем. Окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфонат образует более прочный комплекс с самарием-153, по сравнению с ЭДТМФ за счет реализации дополнительных коррдинационных связей с мостиковым атомом кислорода в молекуле оксабифора. Вместе с тем указанное соединение образует менее прочные по сравнению с ЭДТМФ комплексы с кальцием. Поэтому препарат на основе комплекса 153 Sm-оксабифор обладает более высокой химической и радиационной устойчивостью при относительно меньшей способности связывать кальций крови. Использование предложенной композиции в сочетании с методом капельного введения препарата позволяет полностью исключить возможность негативных последствий введения препарата пациентам при получении положительного клинического эффекта лечения. Изобретение поясняется следующими примерами. Пример 1. Навеску 1 мг самария хлорида, обогащенного по самарию-152 до 99%, помещают в блок-контейнер, герметизируют и облучают тепловыми нейтронами ядерного реактора в потоке (5-6)10 13 нейтрон/см 2 с продолжительностью 80-72 ч соответственно. Удельная активность самария-153 на конец облучения составляет 22-37 ГБк/мг. Облученный самарий хлорид растворяют в 0,1 М HCl. К полученному раствору добавляют реагент, содержащий 6455 мг оксабифор-кислоты, 9 мл дистиллированной воды, 650,1 мл 1 М раствора NaOH и 601 мг NaCl. Перемешивают смесь 5 мин барботированием воздуха, сливают готовый препарат 153 Sm-оксабифор в сосуд для фасовки и фасуют во флаконы для лекарственных средств порциями по 925, 1850, 2775, 3700 МБк. Флаконы с препаратом укупоривают закатыванием и стерилизуют в автоклаве при температуре 119 - 121 o C (1,0 - 1,1) ати в течение 8 мин. Концентрация лиганда в препарате составляет 0,05 моль/л, мольное соотношение Sm:L 310 -2 . Пример 2. Для получения сравнительных данных по биологическому распределению были приготовлены препараты на основе оксабифора, ЭДТМФ - контроль и НТФ (нитрилотриметилфосфоновая кислота) по способу, описанному в примере 1. Препараты вводили внутривенно крысам - самкам весом 160-180 г в хвостовую вену в количестве 0,2 мл. В табл. 1 представлены данные по распределению препаратов в организме крыс, где 1 - ЭДТМФ-контроль; 2 - предложенная композиция; 3 - НТФ. Из данных табл. 1 следует, что использование композиции на основе НТФ (также описанное в ) практически неприемлемо из-за высокого накопления препарата в печени. Распределение комплексов 153 Sm-ЭДТМФ и 153 Sm-оксабифор практически одинаково; при этом соотношение кость/кровь; кость/печень несколько выше для оксабифора. Пример 3. Радиохимическую чистоту препарата, приготовленного по методике, описанной в примере 1, контролировали методом хроматографии на бумаге Ватман N 1 с использованием в качестве растворителя смеси этанол-пиридин-вода (1:2: 4). В указанной системе значение R f комплекса 153 Sm-оксабифор составляет 0,75. Как следует из данных, представленных в табл. 2, содержание комплекса в препарате составляет не менее 95% в течение 4 суток (срок годности, установленный проектом Временной Фармакопейной статьи на препарат), что является свидетельством радиационной устойчивости композиции. Пример 4. Препарат в количестве 37 МБк/кг (1 МКи/кг) веса вводили капельным методом больной К. (41 год, рак молочной железы). Отмечено высокое накопление 153 Sm в метастатических очагах (КДН свыше 2). Препарат обеспечил ярко выраженное уменьшение болей, возможность отмены наркотиков в течение 4 месяцев, после чего выполнено повторное введение препарата в количестве 55,5 МБк/кг (1,5 МКи/кг) веса; через месяц после повторного введения наблюдалось дальнейшее уменьшение болей. Пример 5. Больной М. (63 года, рак щитовидной железы, рак предстательной железы) получил препарат в количестве 45 МБк/кг (1,2 МКи/кг) веса. Боли купированы полностью, отмечено улучшение функции опорно-двигательного аппарата. Клинический эффект в течение 6 месяцев. Пример 6. Больная И. (34 года, ревматоидный артрит полиартрит, асептический некроз головки бедра справа). После капельного введения препарата 18,5 МБк/кг (0,5 МКи/кг) веса отмечено накопление активности в пораженных суставах с КДН до 5,6. Клинический эффект проявлялся через 10 суток и сохранялся в течение 5 месяцев. Таким образом, технический результат при использовании изобретения заключается в простоте приготовления, в повышении терапевтического эффекта, в исключении токсических реакций при введении в организм пациента. Список литературы
1. Патент US N 4898724, МПК A 61 K 43/00 U.S.CI. 424/1.1, 1987, опубл. 1990. 2. Патент US N 5762907, МПК A 61 K 51/04 U.S.CI. 424/1.77, 1993, опубл. 1998.
Формула изобретения
Радиофармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит самарий-153, самарий в виде комплекса с окса-бис(этиленнитрило)-тетраметиленфосфоновой кислотой или ее физиологически приемлемой солью, натрия хлорид, воду для инъекций при следующем соотношении ингредиентов, мг/мл:
Самарий в виде комплекса с окса-бис(этиленнитрило)-тетраметиленфосфоновой кислотой или ее натриевой солью - 0,025 - 0,100
Натрия хлорид - 4 - 6
Вода для инъекций - До 1
при этом объемная активность самария - 153 составляет 240 - 740 МБк/мл, а pH композиции 5 - 7.
РИСУНКИ
PD4A - Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
(73) Новое наименование патентообладателя:
Федеральное государственное учреждение «Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» (RU)
Загрузка...