Аспергиллез: симптомы у человека. Медикаментозная терапия аспергиллеза

Аспергиллез легких – заболевание, вызванное различными видами плесневых грибков рода Aspergillus. Это один из самых распространенных микозов, поражающих легкие.

Патогенные грибки данного рода способны вызывать различающиеся по клинической картине и прогнозу болезни легких, которые возникают у разных контингентов больных и требуют различных подходов к диагностике и лечению. Наиболее часто встречающимися среди них являются инвазивный, хронический некротизирующий аспергиллез легких, аллергический бронхолегочный аспергиллез и аспергиллома.

Предрасполагающие факторы

Аспергиллез - заболевание грибковой природы, один из распространенных микозов, поражающих легкие.

Аспергиллы широко распространены в природе. Они обладают большой биохимической активностью, образуют различные ферменты, некоторые из них способны вырабатывать эндотоксины и оказывать аллергизирующее действие на организм. Их можно обнаружить в:

почве,
зерне,
муке,
сене,
домашней пыли.

Заражение происходит при вдыхании воздуха, содержащего споры гриба. Другие пути инфицирования (пищевой, контактный) также возможны, но имеют меньшее значение. Случаев заражения от больного человека не наблюдалось.

Следует отметить, что заболевает аспергиллезом не каждый человек. Его развитию способствуют следующие факторы:

ВИЧ-инфекция и другие иммунодефициты.
Длительный прием цитостатиков или кортикостероидов.
Злокачественный опухолевый процесс, в том числе острый лейкоз.
Туберкулез.
Хронические заболевания бронхолегочной системы ( , абсцесс легкого).
Сахарный диабет.
Хроническая гранулематозная болезнь.
Алкоголизм и наркомания.
Тяжелые общие заболевания.

Возможно также внутрибольничное инфицирование больных в условиях реанимации и интенсивной терапии без наличия у них факторов риска.

Инвазивный аспергиллез

Продолжительность инкубационного периода при инвазивном аспергиллезе не определена. Нередко клинике данного заболевания предшествует колонизация аспергиллами дыхательных путей.

Симптомы

Основными признаками болезни являются:

лихорадка неясной этиологии, продолжающаяся более 4 суток и рефрактерная к антибиотикам;
непродуктивный ;
кровохарканье;
одышка;
боль в грудной клетке.

Эти симптомы могут иметь различную степень выраженности, причем последняя не определяет тяжесть состояния. Так, у лиц с выраженным снижением иммунитета проявления болезни могут отсутствовать даже при развитии инфекции, представляющей угрозу для жизни.

Диагностика

Для диагностики инвазивного аспергиллеза используются следующие методы:

или компьютерная томография (позволяет выявить характерные очаги в виде ореола, полумесяца).
Определение специфического антигена в сыворотке крови.
Микроскопия и посев мокроты.
с биопсией.

Рентгенологические симптомы не являются патогномоничными, но в совокупности с другими признаками болезни и микробиологическим подтверждением они помогают поставить правильный диагноз.

Симптом ореола возникает на первой неделе заболевания и представляет собой зону кровоизлияния вокруг очага поражения. Он является характерным признаком аспергиллеза, но также встречается и при других микотических поражениях легких.
Симптом полумесяца свидетельствует об образовании полости в легочной ткани, он выявляется на третьей неделе болезни.

Метод определения специфических антител в крови у категории больных с иммунодефицитом не применяется, так как у таких лиц нарушен процесс их образования.

Лечение

Чтобы устранить причину аспергиллеза (патогенный грибок) больному будут назначены противогрибковые препараты.

Комплекс лечебных мероприятий при инвазивном аспергиллезе включает:

Уменьшение выраженности или устранение факторов риска (лечение основного заболевания, коррекция нейтропении, снижение дозы цитостатиков или кортикостероидов).
Назначение противогрибковых препаратов.
Хирургическое вмешательство.

Выявление признаков болезни является показанием для немедленного начала лечения. Кроме того, терапия антифунгальными средствами назначается при высоком риске развития болезни, но отсутствии лабораторного подтверждения.

Возбудители аспергиллеза чувствительны к:

вориконазолу,
позаконазолу,
амфотерицину В,
итраконазолу.

Но резистентны к флуконазолу и кетоконазолу.

Препаратом выбора для лечения инвазивного аспергиллеза является вориконазол. Однако с экономической точки зрения нередко с этой целью используется амфотерицин В, обладающий меньшей эффективностью и высокой токсичностью.

Средняя продолжительность противогрибковой терапии при аспергиллезе составляет около 3 месяцев. Причем у лиц с сохраняющейся иммуносупрессией требуется более длительное лечение.

Хирургическое лечение проводится при высоком риске легочного кровотечения и заключается в резекции пораженного сегмента. Оно обычно проводится после стабилизации состояния пациента на фоне антифунгальной терапии. Удаление отдельных пораженных сегментов легкого позволяет избежать рецидивов заболевания.

Без лечения инвазивный аспергиллез практически всегда имеет неблагоприятный исход. Адекватная и своевременная терапия позволяют уменьшить процент летальности до 30-50 %.

Хронический некротизирующий аспергиллез

Это достаточно редкая патология, которая составляет около 5 % от всех случаев аспергиллеза.

В большинстве своем заболевание имеет хроническое течение с периодическими обострениями и прогрессирующим нарушением функционирования легких вследствие развития фиброза.

Таких больных беспокоит:

хронический кашель с отделением мокроты;
кровохарканье различной степени выраженности;
повышение температуры тела до субфебрильных цифр;
слабость и снижение работоспособности;
потеря массы тела.

С течением времени патологический процесс распространяется на окружающие ткани. При этом поражаются ребра, позвоночник, может развиваться легочное кровотечение.

Диагноз выставляется на основании:

клинических признаков;
данных рентгенологического исследования или компьютерной томографии (множественные полости с зоной воспаления вокруг, расположенные преимущественно в верхних отделах легкого);
выявления мицелия патогенного грибка в мокроте или биопсийном материале;
специфического антигена в крови.

Лечение при хроническом некротическом аспергиллезе является длительным с обязательным применением антифунгальных препаратов. Оперативное лечение применяется при повышенном риске кровотечения или при наличии единичного очага, рефрактерного к лечению.

Аллергический бронхолегочной аспергиллез

Аллергический бронхолегочной аспергиллез обусловлен реакцией гиперчувствительности у пациента с колонизацией дыхательных путей грибком рода Aspergillus.

Возникновению болезни способствует врожденная предрасположенность, часто она выявляется у больных муковисцидозом или . Данная патология имеет хроническое течение с периодическими обострениями в виде синдрома бронхиальной обструкции или образования эозинофильных инфильтратов в легочной ткани.

Наиболее частыми проявлениями аллергического бронхолегочного аспергиллеза являются:

кашель с отделением мокроты, содержащей пробки слизистого характера;
приступы затрудненного дыхания;
болевые ощущения в грудной клетке;
«летучие» инфильтраты в легких или бронхоэктазы на рентгенограмме;
мицелий патогенного грибка в мокроте;
эозинофиллия в крови в период обострения;
повышение общего IgE;
выявление специфических иммуноглобулинов в крови в период обострения.

Основой лечения данной патологии являются кортикостероиды. Они применяются с целью достижения ремиссии, длительность такого лечения составляет 3-6 месяцев.

Во время ремиссии специфическое лечение не проводится. При рецидиве активность процесса снижается гормональными препаратами, после чего назначается продолжительный прием итраконазола (2-4 месяца).

Аспергиллома

Аспергиллома – это патологический процесс, при котором мицелий аспергилл разрастается в полостях легких, образовавшихся ранее (например, при туберкулезе или абсцессе легкого).

Вначале заболевание протекает бессимптомно. С течением времени больных начинает беспокоить кашель с кровохарканьем, повышение температуры тела. При вторичном бактериальном инфицировании полости, пораженной грибами, могут возникать признаки острого воспалительного процесса.

Приблизительно в 10 % случаев признаки аспергилломы проходят самостоятельно без лечения. Однако у части больных ее течение осложняется:

кровотечением;
инвазивным аспергиллезом;
хроническим некротизирующим аспергиллезом;
прорастанием плевры и развитием специфического ее воспаления.

Лечение аспергилломы проводится при высоком риске развития осложнений. Основным его методом является хирургическое вмешательство с целью удаления патологического очага. При этом для уменьшения вероятности инфицирования окружающих тканей перед операцией и после нее назначается прием противогрибковых препаратов.

Если операция больному противопоказана при общем тяжелом состоянии или выраженной дыхательной недостаточности, то альтернативным методом лечения может быть длительный прием итраконазола и промывания полости амфотерицином В.

Заключение

Аспергиллез относится к числу заболеваний, имеющих достаточно серьезный прогноз. При его легочных формах летальность достигает 35 %, а у лиц с ВИЧ-инфекцией – 50 %. Причем клинический вариант болезни и тяжесть его течения определяются не особенностями возбудителя, а состоянием иммунной системы.

В программе «О самом главном» об аспергиллезе (см. с 19:20 мин.):

Аспергиллёз лёгких – это заболевание грибковой этиологии, которое поражает все отделы дыхательной системы, протекает в острой или хронической форме, характеризуется разнообразием клинических симптомов, наличием признаков аллергии. Клиническая картина болезни включает кашель, кровохарканье, лихорадку и одышку. Диагноз устанавливается на основании рентгенографии и КТ органов грудной клетки, бронхоскопии, серологической диагностики, лабораторного исследования патологического материала. Назначается консервативное лечение фунгицидами, при необходимости в сочетании с антибиотиками и глюкокортикостероидами. Аспергилломы удаляются хирургическим путём.

Аспергиллёз лёгких по распространенности занимает первое место среди лёгочных микозов. 75% всех случаев грибковых поражений респираторного тракта вызваны аспергиллами. Плесневые грибы, провоцирующие развитие болезни, распространены повсеместно. Самое высокое содержание спор аспергилл в окружающей среде отмечается в арабских странах. Их концентрация выше в закрытых помещениях. Болеют лица, вынужденные контактировать с обсеменённым спорами грибов материалом в силу своей профессиональной деятельности, а также пациенты с иммуносупрессией любого генеза. 20% реципиентов органов и тканей заболевают аспергиллёзом в послеоперационном периоде. У половины из них болезнь приводит к летальному исходу.

Причины

Возбудителями болезни являются плесневые грибы рода Aspergillus. Их споры содержатся в воздухе, почве и воде, мицелий активно растет в условиях повышенной влажности. Споры аспергилл устойчивы к высушиванию и длительно сохраняются в частицах пыли. Распространению способствуют мухи, тараканы и другие насекомые. Люди регулярно сталкиваются с патогенами, многие ежедневно вдыхают споры грибов, однако аспергиллёз лёгких развивается у сравнительно небольшой части населения. Факторами риска возникновения патологии являются:

Иммунодефицитное состояние. Заболеванию подвержены пациенты с нарушением функций иммунитета. Грибковое поражение часто выявляется у лиц с первичным иммунодефицитом, больных СПИДом, онкологическими болезнями, сахарным диабетом. Трансплантация лёгких осложняется микозом у каждого пятого пациента, несколько реже аспергиллёз развивается у реципиентов костного мозга, поджелудочной железы и почек. Возникновению патологического состояния способствует длительный приём антибактериальных препаратов, кортикостероидов и цитостатиков.
Хроническая патология лёгких. Излюбленными местами локализации аспергиллом являются полостные образования лёгочной ткани, бронхоэктазы. Заболевание часто диагностируют у больных хроническими формами туберкулёза, онкопатологией дыхательной системы, пациентов с муковисцидозом, ХОБЛ.
Массивная инвазия аспергилл. Заболевают лица с нормально функционирующей иммунной системой, но работающие в условиях массивного обсеменения внешней среды спорами плесневых грибов. В группу риска входят работники мельниц, птицефабрик, пивоварен, фермеры и представители некоторых других профессий. Споры аспергилл в большом количестве могут содержаться в прядильном сырье, системах вентиляции и кондиционирования воздуха, сантехническом оборудовании.

Патогенез

Экзогенный лёгочный аспергиллёз обычно развивается при вдыхании спор грибов. При выраженной имуносупрессии возможна активация сапрофитных аспергилл, обитающих на коже и слизистых оболочках. Происходит аутоинфицирование. Аспергиллы попадают в дыхательную систему. При полноценном клеточном иммунном ответе наблюдается уничтожение и фагоцитоз гифов грибов. При массивном попадании грибных спор в организм и/или нарушении функций клеточного иммунитета преобладает гуморальный ответ. Образуются гранулёмы, содержащие гифы патогенных грибов – аспергилломы. Они выявляются в бронхоэктазах, туберкулёзных кавернах и других полостях лёгких, на слизистых оболочках трахеи и бронхов. Такая форма болезни является неинвазивной.

Инвазивный аспергиллёз возникает на фоне выраженного иммунодефицита, при значительном снижении уровня гранулоцитов крови. Грибковая инфекция распространяется гематогенным путём, поражает лёгочную паренхиму, плевру, лимфатические узлы. Образуются множественные гранулёмы в различных органах и тканях. Течение болезни приобретает септический характер. Кроме того, некоторые виды аспергилл продуцируют большое количество микотоксинов, другие – являются мощными аллергенами. Развиваются микотоксикозы и аллергические реакции.

Классификация

Существует несколько классификаций лёгочной формы заболевания. По механизму инфицирования различают экзогенный и эндогенный аспергиллёз бронхолёгочной системы. Процесс может протекать остро и хронически. Некоторые специалисты в сфере пульмонологии отдельно выделяют поражение лёгких и дыхательных путей. Рабочая классификация отражает степень инвазии патогенов, их токсические свойства, локализацию процесса, наличие сенсибилизации организма и особенности течения болезни. Она включает:

Неинвазивный лёгочный аспергиллёз. Возникают единичные и множественные аспергилломы лёгких с относительно доброкачественным течением.
Инвазивный аспергиллёз респираторного тракта. Инвазивными легочными формами являются изолированный некротический аспергиллёз бронхов, пневмония, плеврит и хроническая лёгочная диссеминация грибковой этиологии.
Аллергический аспергиллёз бронхов и лёгких. Гиперчувствительность к грибковым аллергенам приводит к развитию аллергического бронхолегочного аспергиллеза - микогенной бронхиальной астмы и экзогенных аллергических альвеолитов.

Симптомы аспергиллёза лёгких

Клиническая картина при микотическом поражении респираторных органов зависит от формы патологического процесса. Для неинвазивных аспергиллом характерно бессимптомное течение. Определить длительность инкубационного периода не представляется возможным. Заболевание обнаруживается случайно при прохождении профилактического рентгенологического обследования лёгких. Появление крови в мокроте свидетельствует о прорастании сосудов мицелием грибов и начале инвазивного процесса.

При вдыхании большого количества патогенов развивается аспергиллёзный трахеобронхит или интерстициальная пневмония . Клиническим проявлениям предшествует короткий – от 1-3 часов до 3 дней – инкубационный период. Появляется стойкое непрекращающееся ощущение горечи во рту, першение в горле . Отмечается повышение температуры до высоких цифр, сопровождающееся ломотой в костях, ознобом. Для аспергиллёзной пневмонии характерна лихорадка неправильного типа. Температура повышается в утренние часы, снижается до нормальных или субфебрильных значений к вечеру.

Заболевание протекает бурно. Кашель в начале болезни мучительный, носит приступообразный характер, позднее становится продуктивным. Отделяется серо-зелёное или кровянистое содержимое бронхов. Больного мучает одышка даже при небольшой нагрузке. Беспокоят интенсивные боли в грудной клетке, усиливающиеся при дыхании и перемене положения тела. Выражены симптомы общей интоксикации: слабость, потливость, отсутствие аппетита, повышенная утомляемость, похудание. Определяется учащённое сердцебиение и перебои сердечного ритма. Острому инвазивному лёгочному аспергиллёзу часто сопутствует поражение придаточных пазух носа и макулопапулёзные кожные высыпания.

При эндогенном инфицировании лёгочный аспергиллёз принимает первично-хроническое течение. Его клинические проявления отличаются от картины интерстициальной пневмонии вялой симптоматикой с длительным субфебрилитетом, незначительным болевым синдромом. Микоз развивается на фоне персистирующего туберкулёза, саркоидоза, ХОБЛ, другой лёгочной патологии и несколько меняет картину основного заболевания. Пациенты обычно отмечают усиление одышки и кашля, обнаруживают серо-зелёные комочки в мокроте.

Аллергический аспергилёз чаще всего протекает в форме тяжёлой гормональнозависимой бронхиальной астмы . Проявляется частыми дневными и ночными приступами удушья, свистящими хрипами и тяжестью в груди, приступами сухого кашля. Больные аллергическим альвеолитом предъявляют жалобы на нарастающую одышку и отхождение небольшого количества слизистой мокроты. Острая форма альвеолита сопровождается признаками общего недомогания, артралгиями.

Осложнения

Своевременная диагностика и правильно выбранная тактика лечения позволяют добиться выздоровления у 25-50% больных респираторным аспергиллёзом. Осложнения возникают при любой форме заболевания. Их частота и тяжесть напрямую зависят от состояния иммунной системы и наличия фоновых патологий. Аспергиллёз утяжеляет течение основного патологического процесса. У больных с аспергилломами нередко развивается кровохарканье. 25% таких пациентов погибают от лёгочного кровотечения . Острый инвазивный бронхолёгочный аспергилёз при выраженном снижении иммунитета приводит к возникновению микогенного сепсиса с высокой (50%) летальностью. Хроническое течение осложняется сердечно-легочной недостаточностью и последующей инвалидизацией больного.

Диагностика

Пациенты с лёгочными проявлениями аспергилёза обследуются у пульмонолога. При сборе анамнеза уточняется профессия, наличие хронической бронхолёгочной патологии, первичного или вторичного иммунодефицита. При осмотре и физикальном исследовании выявляются разнообразные неспецифичные симптомы. При аспергиллёзной пневмонии выслушиваются распространённые сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы. В остальных случаях аускультативные данные обычно бывают скудными или отражают течение фонового процесса. Основными методами диагностики являются:

Лучевая диагностика. Рентгенологическая картина в легких отличается разнообразием. Определяются нестойкие эозинофильные инфильтраты, плотные округлые или шаровидные тени с полостями распада, расположенные преимущественно в верхних долях лёгких, мелкоочаговая диссеминация. Характерным признаком аспергилломы является наличие серповидного просветления в полости округлого или овального образования, которое смещается при изменении положения тела (симптом погремушки). При заполнении полости аспергилломы контрастом грибные массы всплывают (симптом поплавка).
Лабораторные исследования. В общеклиническом анализе крови отмечается лейкоцитоз, эозинофилия, повышение СОЭ. При микроскопии мокроты, промывных вод бронхов обнаруживаются грибные гифы. Культуральный метод позволяет вырастить колонии аспергилл на питательных средах. С помощью серологических реакций (ИФА, РСК) выявляются антитела к плесневым грибкам. Для пациентов с аллергической формой болезни характерен подъём уровня общего IgЕ. При хроническом аспергилёзе повышается IgG.
Бронхоскопия. При эндоскопии бронхов определяется деформация трахеобронхиального дерева, признаки катарального воспаления слизистой оболочки бронхов. При попадании бронхоскопа в аспергиллому обнаруживается пушистый налёт серо-жёлтого или зеленоватого цвета, с трудом отделяющийся от стенок полости. Выполняется микроскопия и культуральное исследование полученного патологического материала.

Лёгочный аспергилёз необходимо дифференцировать с заболеваниями опухолевой природы, туберкулёзом, саркоидозом, деструктивной пневмонией другой этиологии. В последнее время микоз часто утяжеляет течение вышеуказанной патологии, поэтому в диагностическом поиске нередко принимают участие фтизиатры и онкологи. Из-за частого поражения патогенами ЛОР-органов все пациенты с подозрением на аспергиллёз направляются на консультацию к оториноларингологу.

Лечение аспергиллёза лёгких

Длительность терапии и объём лечебных мероприятий зависят от формы заболевания и состояния иммунитета больного. Аспергиллёз бронхов, нетяжёлая микотическая пневмония у иммунокомпетентных лиц излечиваются за 7-10 дней в амбулаторных условиях. Показаниями к госпитализации являются кровохарканье, длительный эпизод фебрильной лихорадки, затяжной приступный период бронхиальной астмы. Основной группой препаратов, применяющихся для лечения данной патологии, являются с активные в отношении аспергилл антифунгальные средства.

Параллельно осуществляется медикаментозная терапия фонового процесса. Используются антибактериальные препараты и кортикостероидные гормоны. Питание больных аспергиллёзом должно быть полноценным, сбалансированным, высококалорийным. Аспергилломы, сопровождающиеся кровохарканьем, подлежат хирургическому удалению. Выполняется резекция лёгкого или лобэктомия . При выраженной дыхательной недостаточности для профилактики кровотечения в качестве временной меры применяется перевязка соответствующей бронхиальной артерии.

Прогноз и профилактика

При лёгких формах аспергиллёза прогноз благоприятный, наступает полное выздоровление. Хронизация процесса приводит к формированию лёгочного сердца и инвалидности. Выраженный иммунодефицит может способствовать генерализации микоза и закончиться смертью больного. В качестве профилактики лица из групп профессионального риска должны использовать индивидуальные средства защиты и проходить регулярные профилактические осмотры. Пациенты с выраженными нарушениями функций иммунной системы подлежат рациональному трудоустройству и регулярному серологическому обследованию на аспергиллёз. Им запрещается употреблять в пищу продукты с плесенью, долго находиться в сырых и пыльных помещениях.

Stefan Schwartz и Markus Ruhnke

Фрагментглавы 24 измонографии «Aspergillus fumigatus and Aspergillosis» , Ed by J.P. Lungi and W.J.Stenbach, 2009, ASM Press, Washington.

Введение. Грибы рода Aspergillus наиболее часто выделяемый патоген у больных с грибковыми синуситами. Аспергиллез придаточных пазух носа практически всегда является следствие попадания спор из воздуха путем вдыхания. Иногда заболевание может случаться как осложнение после инвазивных процедур, таких как трассфеноидальные оперативные вмешательства. В добавок аспергиллез максиллярных синусов был описан в сочетании с лечением зубов, например при эндонтической терапии. У таких пациентов происходит перемещение пломбировочного материала из корневого канала в максилярные синусы, что случается довольно часто. Интересно, что экспериментальные данные показывают, что цинк, потенциально освобождающийся из пломбировочного материала, способствует росту грибов Aspergillus .

Риносинуситы, вызываемые грибами Aspergillus были впервые описаны более чем сто лет назад, но предложения по всеобъемлющей классификации грибковый синуситов, которые учитывают клинически, рентгенологические и гистологические характеристики не были опубликованы до 1997г. Первичная картина, которая позволяет различать различные формы грибковых синуситов, состоит в отсутствии (неинвазивные синуситы) или наличии (инвазивные синуситы) инвазии грибковыми элементами и некроз тканей. Аспергиллезная инфекция придаточных пазух носа может быть разделена на пять основных подтипов. Инвазивные формы это острый синусит (скоротечный, молниеносный), хронический синусит (вялотекущий) и хронический гранулематозный синусит; тогда как неинвазивные формы это грибной комок (аспергиллема) и аллергический грибковый синусит (Табл. 1).

Несмотря на эту классификацию аспергиллезных синуситов, разделяющую их как минимум на пять подтипов, эпидемиологические данные о частоте и распространении этих названий ограничены. В одной и самых больших опубликованных серий были проанализированы данные, полученные от 86 пациентов с гистологически доказанной грибковой инфекцией пазух неса (Driemel et al ., 2007). Инвазивные грибковые синуситы наблюдали у 22 пациентов (11 мужчин) средний возраст которых составил 57 лет (от 22 до 84 лет). Из них 41% имели иммунодефицитные состояния, включая сахарный диабет (три пациента), различные злокачественные заболевания (пять пациентов) и бактериальный эндокардит (один пациент). Грибной комок был выявлен у 60 пациентов (из них 26 мужчин), которые имели средний возраст 54 года (от 22 до 84 лет). Иммунодефицитные состояния наблюдали только у 15% (9/60) этих пациентов, включая сахарный диабет (двое пациентов), солидные опухоли с комбинированной химиотерапией и лучевой терапией (четыре пациента). Аллергический грибковый синусит был описан только у четырех пациентов, которые имели более низкий средний возраст 43 года (от 17 до 63 лет) по сравнению со всеми другими больными.

Интересно, что другие сообщения об острых инвазивных грибковых синуситах обнаруживали эту форму исключительно при тяжелых иммунодефицитных состояниях, особенно у больных со злокачественными гемобластозами, такими как острый лейкоз или состояния после трансплантации костного мозга. Наконец, существуют аллергические грибковые синуситы, которые в этой главе рассматриваться не будут.

Неинвазивный аспергиллезный синусит.

Острый риносинусит в большинстве случае вызывают бактериальные или вирусные патогены. При хронических и рецидивирующих формах неинвазивных риносинуситов причинным патогенном могут быть и грибы. Представленные симптомы обычно неспецифичны и могут привести к задержке постановки диагноза. Тем не менее, в изолированных сфеноидных синусах примерно 20% заболеваний могут вызвать грибные комки, в которых грибы Aspergillus выступают как наиболее частый патоген. До 60% случаев процессов с формированием грибковых комков культура грибов может не быть определена, а основой диагноза может быть только гистологическое исследование.

Классификация.

Неинвазивные формы аспергиллезных синуситов практически всегда случаются у иммунокомпетентных больных, которые в основном можно разделить на аллергические синуситы и грибковые комки в синусах, или мицетомы. Тем не менее, в других публикациях представлены и другие проявления. В проспективном исследовании из Индии описаны три типа аспергиллеза придаточных пазух носа, которые были названы как хронический инвазивный, неинвазивный (грибной комок) и неинвазивный деструктивный. при неинвазивных дерструктивных и хронических инвазивных заболеваниях проводилась дополнительная химиотерапия.

Диагностика.

Большинство больных с аллергическим грибковым синуситом страдают от хронического синусита, назальных полипов, астмы и атопии. Признаками аллергического грибкового синусита является наличие «аллергического муцина» в синусах, который часто многослойный и состоит из клеточного детрита, эозинофилов, кристаллов Шарко-Лейдена и лишь небольшое количество грибковых элементов. Вторая неинвазивная форма аспергиллезных синуситов, мицетома синуса, предпочтительно называть грибным комком или аспергиллемой. В турецком исследовании, выполненном между 1993 и 1997 годами, описано 27 случаев грибковых синуситов. 22 из них были неинвазивными формами и 5 инвазивными. У одиннадцати пациентов была диагностирована мицетома, девять имели аллергический грибковый синусит, три имели острый скоротечный (молниеносный) синусит и два хронический вялотекущий синусит, хотя два пациента не были включены ни в какую из четырех подгрупп синуситов. Во всех случаях мицетом грибковый патоген был идентифицирован как Aspergillus .

Пациенты с аспергилемой синусов обычно отмечают боли в лице, назальную обструкцию, выделения из носа и дурной запах (какосмия). На рентгенограмме обычно отмечается одностороннее поражение максилярного синуса, однако могут вовлекаться и несколько синусов. У большинства пациентов с аспергиллемой синусов компьютерная томография (КТ) определяет гетерогенную плотность в поврежденных синусах, включая микрокальцификаты или материалы металлической плотности. Эти рентгенологические изменения определяются отложением солей кальция и формированием грибковых конкрементов. Обнаружение мицелия грибов в грибном комке обладает более чем 90% чувствительностью в постановке диагноза, тогда как культуральное исследование имеет гораздо меньшую чувствительность (менее 30%) в этом подтипе грибковых синуситов. Таким образом, вследствие низкой чувствительности микологического культурального исследования, для постановки диагноза грибкового синусита следует всегда проводить гистологическое исследование. Какие факторы, исключая аллергию, вносят вклад в формирование аспергиллезного синусита у иммунокомпетентных пациентов в большей степени неизвестно. Недавние данные, полученные после исследования иммунокомпетентных кроликов, показали, что нарушение аэрации придаточных пазух носа является фактором попадания спор грибов и важнейшим фактором, ведущим к развитию грибковых синуситов.

Несмотря на отсутствие инвазии грибов в ткани при аллергических грибковых синуситах, вызванных грибами рода Aspergillus , и аспергиллеме придаточных пазух носа, при этих подтипах грибковых синуситов может развиваться включение соседних структур в воспалительный процесс, что иногда требует оперативного лечения. Аллергические аспергиллезные синуситы или аспергиллемы придаточных пазух носа могут сопровождаться орбитальным и даже интракраниальным распространением, вызывающим проптоз, диплопию, потерю зрения и паралич черепного нерва. У некоторых лиц с аллергическим грибковым синуситом или аспергиллемой придаточных пазух носа может быть обнаружена эрозия кости, что происходит обычно вследствие хронического воспаления и расширения грибковой массы в большей степени, чем вследствие инвазии грибов в ткани. Могут быть повреждены любые пазухи, но преобладает поражение lamina papiracea .

В серии, описанной Liu и соавторами, описан 21 иммунокомпетентный больной, средний возраст 25 лет (от 9 до 46 лет) и соотношение мужчины/женщины 3,75:1. Все пациенты имели в анамнезе хронический синусит с рентгенологическими данными о вовлечении множественных синусов. У пятнадцати были носовые полипы, восемь имели эрозии кости, выявленные на КТ, у восьми имелось интракраниальное распространение и шесть имели процесс с вовлечением lamina papiracea .

Вследствие распространения воспалительного процесса с эрозией кости в подгруппе иммунокомпетентных пациентов с неинвазивными грибковыми синуситами, некоторые авторы придумали термин «деструктивный неинвазивный аспергиллез придаточных пазух носа» и «эрозивный грибковый синусит», определяя это заболевания как промежуточную форму между аспергиллемой, аллергическим и хроническим грибковым синуситом, однако эти термины не определяют основные причины заболевания.

Таблица 1. Клинико-патологические подтипы аспергиллезного синусита.

Подтип синусита	Клиническая	Иммуносупрессия	Гистопатология
Неинвазивный
Аллергический	Хронический синусит, полипы, часто атопия		«Аллергический муцин» с эозинофилами, кристаллы Шарко-Лейдена, но мало мицелия; нет инвазии в ткани	Дебридимент, аэрация синусов, стероиды
Грибной комок (аспергиллема или мицетома)	Симптомы хронического синусита, назальные полипы, кальцификация синусов, иногда атопия		Грибной комок, содержащий мицелий, может содержать конкременты, но отсутствует инвазия в ткани.	Дебридимент, аэрация синусов
Инвазивный
Острый (молниеносный)	Лихорадка, боли, выделения из носа или заложенность, эпистаз, периорбитальный отек, быстрое развитие		Инвазия в слизистую, подслизистую, кости и сосуды с выраженным тканевым некрозом
Хронический	Симптомы хронического синусита, часто ошибочно диагностируемые как песевдотуморозное воспаление, связанное с орбитальным апекс-синдромом		Разбросанная хроническая воспалительная инфальтрация с сосудистой инвазией грибковых элементов, густая аккумуляция мицелия	Дебридимент/резекция если возможно, раннее начало системной антифунгальной терапии (предпочтительнее вориконазол)
Гранулематозный	Хронический медленно прогрессирующий синусит сочетанный с проптозом		Насыщенное гранулематозное воспаление без тканевого некроза, но часто распространяющееся за границы синусов	Дебридимент/резекция если возможно, назначение системной антифунгальной терапии

Терапия.

Лечение неинвазивного аспергиллезного синусита состоит в хирургическом удалении аллергического муцина или грибкового комка и аэрация синусов под эндоскопическом наблюдении. При использовании этих подходов, большинство больных с аспергиллезным поражением синусов получают длительную ремиссию и не нуждается в дополнительном лечении. Тем не менее, больные с аллергическими формами аспергиллезных синуситов часто дают рецидивы этого заболевания. Промывание изотоническим раствором, местная или системная кортикостероидная терапия, так же как и иммунокоррегирующая терапия могут предотвращать мукоидную закупорку и подавляет воспалительный ответ у этих пациентов.

Ограниченное количество инфекции не требует системной антифунгальной терапии, также не доказано улучшение у пациентов с неинвазивными формами аспергиллезного синусита. Тем не менее, кортикостероидная терапия может снижать местное воспаление, что связано со снижением числа рецидивов у пациентов с аллергическим грибковым синуситом. При наблюдении 21 пациента с аллергическим грибковым синуситом все получали трансназальную или транмаксилярную эндоскопию, проведенную для дебридимента или орошения, шести пациентам провели орбитальную декомпрессию и 3 - бифронтальную краниотомию для удаления интракраниального экстрадурального процесса. Ни у кого из больных не развивался выделение спинномозговой жидкости. В постоперационном периоде одного пациента лечили амфотерицином В, а другие 20 получали короткий курс кортикостероидов. Karci et al . доложил серию 27 пациентов с грибковым синуситом, включая 22 больных с неинвазивной формой аспергиллезного синусита, которых всех лечили эндоскопической хирургией синусов. Рецидив инфекции возник у 2 с аллергическим грибковым синуситом и у другого пациента с хроническим инвазивным синуситом в пределах 20 мес.

Острый (молниеносный) инвазивный аспергиллезный синусит.

Молниеносный или острый инвазивный аспергиллезный синусит был впервые описан как самостоятельное заболевание в 1980. Эта агрессивная форма аспергиллезного синусита характеризуется внезапным началом с быстрым прогрессированием и тенденцией к деструктивной инвазии в соседние структуры. Это процесс развивается исключительно у больных с выраженными иммунодефицитами, включая больных с глубокой нейтропенией (т.е. острый лейкоз, апластическая анемия и состояния после химиотерапии), больных СПИДом или больных после пересадки костного мозга. Следует отметить, что острый инвазивный аспергиллезный синусит встречается реже, чем инвазивный аспергиллез легких с частотой поражения синусов только 5% по сравнению с частотой легочных поражений более 56% среди больных с иммунодефицитами и с инвазивным аспергиллезом. Тем не менее, инвазивный аспергиллез легких и синусит у отдельных пациентов могут сосуществовать.

Доложенная частота инзвазивного грибкового синусита у больных с пересадками костного мозга варьирует между 1,7 и 2,6% в двух учреждениях в период между 1983 и 1993 годами. Kennedy et al . сообщили, что выживаемость при инвазивных грибковых синуситах не зависела от возраста больных, количества лейкоцитов в начале заболевания, дозы и типа антифунгальной терапии, а также степени хирургической резекции. Их исследование пришло к заключению, что только интракраниальное и/или орбитальное вовлечение является плохим прогностическим признаком. Значительная часть пациентов (50%) не выздоравливают от инвазивных грибковых синуситов несмотря на восстановление нейтрофилов после трансплантации. В этой серии 61% больных, которые погибли от инфекции имели перед этим существенные хирургические манипуляции против 55% тех, которые разрешились от инфекции. Напротив, Gillespie et . al . сделали заключение, что комплексная хирургическая резекция с отрицательными краями и восстановлением от нейтропении представляется критическим фактором для выживания больных с инвазивными грибковыми синуситами.

Микробиология и патология.

У большинства больных с острым инвазивным грибковым синуситом выделяли Aspergillus flavus . Kennedy et al . сообщили, что A . flavus (n =9), Aspergillus fumigatus (n =3) и другие неопределенные виды Aspergillus (n =2) были выделены от 26 пациентов с пересадками костного мозга и с инвазивным грибковым синуситом. Drakos et al . описали 11 пациентов с инвазивным грибковым синуситом, которые возникли среди 423 пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, и выделили A . flavus у 7 больных и Aspergillus qadrilineatus у 1 пациента. Тем не менее, большинство данных по инвазивным грибковым синуситам были опубликованы более, чем 10 лет назад и в этой связи современная эпидемиология A . flavus остается в большей степени неизвестной. Неясно, почему A . flavus , а не A . fumigatus является преобладающим плесневым грибом, обнаруживаемый при острых грибковых синуситах. Любопытно, что споры A . flavus несколько больше, чем у A . fumigatus (8 против 3,5 мкм), что может способствовать их задержке в верхних дыхательных путях. При острых инвазивных синуситах гистологическое исследование обычно показывает грибковую инвазию в слизистую, подслизистую оболочки, кость и сосуды с обширным тканевым некрозом. Инвазия тканей нейтрофилами обычно тоже присутствует, но может быть менее выражена или отсутствовать у больных с нейтропенией. Не так давно установлена важная роль нейтрофилов как защитного механизма против аспергиллеза параназальных синусов, что было определено на экспериментальных моделях на мышах, при которых нейтрофилы истощались при помощи антигранулоцитарных моноклональных антител. Наличие нейтрофилов было основой защиты придаточных пазух носа против острой аспергиллезной инфекции и в очищении выявленных мицелиальных масс.

Диагностика.

Постоянная инвазия грибов в соседние структуры частое и угрожающее осложнение, которое может привести к орбитальному целлюлиту, ретиниту, деструкции неба и формированию абсцесса мозга. Симптомы, которые могут помочь поставить быстрый диагноз в группе риска включают лихорадку, боли в лицевой области, назальную обструкцию или гнойные выделения, эпитаксис и периорбитальный отек. КТ или МРТ позволяет рано определить воспалительный отек мягких тканей, костную деструкцию или инвазию в соседние структуры и позволяет определить последующие диагностические мероприятия и хирургическое лечение. Достоверный диагноз острого инвазивного аспергиллезного синусита нуждается в проведении биопсии ткани, но это приводит к нежелательному риску кровотечений у пациентов в тромбоцитопенией и пожжет потребовать общей анестезии. Ригидная назальная эндоскопия может быть рекомендована у пациентов в группе риска со специфическими симптомами и может выявить изменение цвета слизистой, корки, изъязвления и может позволить сделать прицельную биопсию. Если биопсия возможна, обычная обработка препаратов трудоемка и задерживает постановку диагноза. В недавнем исследовании замороженные биоптаты сравнили с долговременными, полученными от 20 пациентов с инвазивными грибковыми синуситами. Оценка замороженных биоптатов дала чувствительность 84% и специфичность 100% наличия инвазивной грибковой инфекции. Кроме того, анализ замороженных биоптатов правильно отделил случаи аспергиллеза от неаспергиллезных. Используя эту технику, более быстрая диагностика может способствовать более быстрому началу соответствующей терапии и позволит определить объем необходимого оперативного лечения. Культуральное исследование тампонов из носа имеет приемлемую чувствительность, но довольно низкую специфичность касательно подозрения на инвазивный аспергиллезный синусит. Следует отметить, что культуры, полученные из назальных смывов у здоровых волонтеров, часто дают рост грибов (более 90%), включая виды Aspergillus .

Перспективными диагностическими подходами является идентификация грибов из грибных комков, полученных из максилярных синусов с использованием ПЦР с универсальными грибковыми праймерами на 28S rDNA и амплификационная идентификация методом гидролизации со специфическими видовыми пробами наряду с секвенированием включают грибы рода Aspergillus , такие как A . fumigatus , A . flavus , A . niger , A . terreus и A . glaucus . В одном исследовании 112 образцов были получены от больных с гистологически доказанными грибковыми инфекциями. Восемьдесят один образец из максиллярных синусов был залит парафином и 31 были свежие биоптаты. Грибковая ДНК была обнаружены во всех свежих биоптатах и только у 71 (87,7%) залитого парафин образца тканей. Секвенационный анализ был наиболее чувствительной техникой, так как положительные результаты были получены у 28 (90,3%) свежих образцов по сравнению с 24 (77,4%) образцов с использование гибридизационной техники и только 16 (51,6%) образцов культуральным методом.

Лечение.

Когда присутствуют симптомы и проявления инвазивного аспергиллезного синусита, для получения материла для гистологического исследования должно проводится оперативное вмешательство и активное удаление мертвых тканей, которые могут поддерживать рост грибов. После этого широкоспектральная антифунгальная терапия должна быть назначена немедленно, еще даже до получения гистологических данных, подтверждающих тканевую инвазию. Комплексная резекция, включая большую резекцию, улучшает выживание и ее следует попытаться сделать.

Что касается антифунгальной терапии, то стандартом лечения в прошлом был амфотерицин В и он может использоваться как альтернативный препарат при недостаточности ресурсов. Напротив, в некоторых исследованиях был успешно использован итраконазол или один или в комбинации с амфотерицином В. Тем не менее, ответ на амфотериин В ограничен, так как результат полного излечения или уровень стойкой ремиссии составляет всего лишь примерно 30%. Используя липосомальный амфотерицин В в качестве терапии второй линии у семи пациентов с инвазивным синоназальным аспергиллезом, у которых терапия обычным амфотерицином В была безуспешной, Weber и Lopez -Berestein (1987) доложили излечение от этого заболевания у пяти пациентов. Напротив уровень смертности минимум 50% был повторно описан. Новейшие препараты, такие как каспофунгин, микафунгин или вориконазол, описаны как эффективное лечение острого инвазивного аспергиллезного синусита у иммуноскопрометированных больных в качестве монотерапии или в комбинации (препарат второй линии). Эти наблюдения показали, что эффект от новейших препаратов в качестве терапии второй линии в отдельных случаях осуществим даже без хирургического вмешательства. В целом, поскольку данные рандомизированных проспективных исследований нет, для этих редких показаний, стратегия антифунгальной терапии острого инвазивного аспергиллезного синусита должна соответствовать стратегии лечения нивазивного аспергиллеза легких, который поддерживает вориконазол как терапию первой линии.

Хронический нивазивный аспергиллезный синусит.

Пациенты с хроническим инвазивным аспергиллезным синуситом страдают от сопутствующих состояний, которые вызывают низкий уровень иммуносупрессии (например, плохо контролируемый сахарный диабет или длительное лечение кортикостероидами). Хронический инвазивный грибковый синусит может различаться от других двух форм инвазивного грибкового синусита его хроническим течением, плотными накоплениями мицелиалия с формированием мицетомы и связи с орбитальным апекс синдромом, сахарным диабетом и лечением кортикостероидами. Орбитальный апекс синдром характеризуется снижением зрения и подвижности глаза вследствие орбитальной массы. Это состояние может быть ошибочно диагностировано как воспалительного всевдотумора и перед соответствующим исследованием глаза и проведением биопсии может быть начата кортикостероидная терапия. Оптимальная лечебная стратегия до сих пор не определена, но вследствие плохого прогноза хронический инвазивный аспергиллезный синусит надо лечить так же как острый инвазивный аспергиллезный синусит, то есть антифунгальными средствами широкого спектра действия.

Хронический гранулематозный инвазивный аспергиллезный синусит.

Хронический гранулематозный синусит является синдромом медленно прогрессирующего синусита, связанного с проптозом, который также обозначается как вялотекущий грибковый синусит или первичная параназальная гранулема. При этом состоянии на гистологических препаратах отмечается выраженное гранулематозное воспаление. В соответствии с одним из определений первичная параназальная аспергиллезная гранулема является медленно прогрессирующей хронической инфекцией синусов, распространяющейся за границы пазух. Это наблюдали только у больных из Судана, Индии и по одному случаю описаны в Саудовской Аравии и в США. Микроскопически он отличается от хронической инвазивной грибковой инфекции: имеются псевдотуберкулы, содержащие гигантские клетки, гистиоциты, лимфоциты, плазматические клетки, новообразованные капилляры, эозинофилы и элементы грибов рода Aspergillus . Dawlatly и соавторы предположили, что в виду географической схожести северного Судана и Саудовской Аравии, в эту категорию можно отнести некоторые гранулематозный воспалительные состояния, случившиеся в Саудовской Аравии, при которых этиологический агент не был определен.

Описания, полученные не из Африки или Индийского субконтинента (например, из США), предполагают, что первичная параназальная аспергиллезная гранулема поражает почти исключительно афроамериканцев. Имеется ли тут влияние климата и/или генетическая предрасположенность пока неизвестно. Пациенты иммунокомпетентны и инфицируются почти исключительно A . flavus . Интересно, что у них часто наблюдается костная эрозия и тканевая деструкция, которая возникает как результат распространения массы нежели чем сосудистая инвазия. Большинство пораженных лиц имеют односторонний проптоз. Явная регрессия обычно случается после хирургического вмешательства, восстанавливающего адекватную аэрацию синусов. Тем не менее, частота рецидивов очень высока (примерно 80%) и имеются предположения, что использования антимикотиков может предполагать улучшение, однако оптимальная терапия таких состояний пока остается не ясной.

– микоз, вызываемый различными видами плесневых грибков рода Aspergillus и протекающий с хроническими токсико-аллергическими проявлениями. При аспергиллезе преимущественно поражается бронхолегочная система и придаточные пазухи; реже - кожа, зрительная система, ЦНС и др. У больных с низкой иммунной реактивностью может развиваться диссеминированный аспергиллез. Ведущую роль в диагностике аспергиллеза играют лабораторные методы: микроскопия, бакпосев, серологические реакции, ПЦР. Возможна постановка ингаляционных и кожно-аллергических проб. Лечение аспергиллеза проводится антифунгальными препаратами.

Основу диагностики аспергиллеза составляет комплекс лабораторных исследований, материалом для которых могут служить мокрота, промывные воды из бронхов, соскобы с гладкой кожи и ногтей, отделяемое из пазух носа и наружного слухового прохода, отпечатки с поверхности роговицы, кал и пр. Аспергиллы могут быть обнаружены с помощью микроскопии, культурального исследования, ПЦР, серологических реакций (ИФА, РСК, РИА). Возможно проведение кожно-аллергических проб с антигенами аспергилл.

Дифференциальная диагностика аспергиллеза легких проводится с воспалительными заболеваниями респираторного тракта вирусной или бактериальной этиологии, саркоидозом, кандидозом , туберкулезом легких,

При аспергилломе легких показана хирургическая тактика – экономная резекция легкого или лобэктомия . В процессе лечения любой формы аспергиллеза необходимо проведение стимулирующей и иммунокорригирующей терапии.

Прогноз и профилактика аспергиллеза

Наиболее благоприятное течение отмечается при аспергиллезе кожи и слизистых оболочек. Летальность от легочных форм микоза составляет 20-35%, а у лиц с иммунодефицитом – до 50%. Септическая форма аспергиллеза имеет неблагоприятный прогноз. К мерам, позволяющим предупредить заражение аспергиллезом, относятся мероприятия по улучшению санитарно-гигиенических условий: борьба с пылью на производстве, ношение работниками мельниц, зернохранилищ, овощехранилищ, ткацких предприятий индивидуальных средств защиты (респираторов), улучшение вентиляции цехов и складов, регулярное микологическое обследование лиц из групп риска.

Аспергиллез является тяжелым грибковым заболеванием, причиной которого являются различные виды плесневых грибов рода Aspergillus. Грибы обитают повсеместно. Заражение происходит при вдыхании конидий (спор) возбудителей. От человеку к человеку аспергиллез не передается. Подвержены заболеванию работники некоторых специальностей, лица с ослабленным иммунитетом, сахарным диабетом, перенесшие трансплантацию, длительно применяющие цитостатики, стероидные гормоны, антибиотики, проходящие лучевую терапию.

Грибы проникают в кровеносные сосуды, что приводит к развитию тромбов и инфарктам окружающих тканей, либо развиваются в полостных образованиях (придаточные пазухи носа, легочные каверны и бронхоэктазы). Локально аспергиллы поражают нос и придаточные пазухи, наружный слуховой проход, глаза, кожу и ногти. При диссеминации (распространении грибов с кровью) поражаются сердце, центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт, печень, селезенка, почки, кости, лимфатические узлы и печень. У лиц с IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа) к спорам грибов, страдающие такими легочными заболеваниями, как муковисцидоз и бронхиальная астма развивается аллергический бронхолегочный аспергиллез.

Рис. 1. Слева направо: колонии A.fumigatus, A.flavus и A.niger — основные виды плесневых грибов Aspergillus, патогенные для человека.

Как развивается аспергиллез

Во многих странах мира в последние годы отмечается учащение микозов внутренних органов, в частности, бронхолегочного аспергиллеза. Наиболее частым его возбудителем у человека является Aspergillus fumigatus.

Аспергиллы активно разрушают ткани организма человека, животных и птиц, а также различные материалы и субстраты внешней среды. Они проникают в организм человека чаще всего ингаляционным путем, реже — с пищей. Грибы могут поражать кожные покровы в местах ожоговых ран, оперативных вмешательств и травм. Симптомы заболевания зависят от степени поражения того или иного органа.

Споры аспергилл содержат аллергены, что обуславливает развитие аллергической формы заболевания. Токсины грибов вызывают тяжелое отравление — микотоксикоз. Аллергический и токсический компоненты могут сочетаться.

Заболевание имеет разные формы проявления, что связано с состоянием иммунного статуса больного. У лиц с нормальным иммунитетом заболевание может протекать бессимптомно в виде носительства. У ослабленных лиц заболевание протекает тяжело с ярко выраженными симптомами.

Наиболее часто регистрируется легочный аспергиллез, реже аспергиллы колонизируют ушной проход, слизистую оболочку носа и придаточных пазух. Диссеминированные формы микоза наблюдаются в 30% случаев, поражение кожи — у 5% больных.

Существуют локальные, диссеминированные и септические формы заболевания.

Неинвазивный аспергиллез

Неинвазивный аспергиллез проявляется развитием аспергиллом в легочных полостях (кавернах, абсцессах, бронхоэктазах), придаточных пазухах носа или появлением аллергических реакций. При аспергилломе в легочных полостях грибы размножаются в распадающихся мертвых тканях и не прорастают стенки полостей. Масса мицелия представляет шарообразное образование.

У лиц с IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа) к спорам грибов развивается аллергический бронхолегочный аспергиллез, часто у больных с бронхиальной астмой и муковисцидозом. Гифы гриба разрастаются в бронхах. Слизистые пробки, образующиеся при заболевании, приводят к образованию обширных участков бронхоэктазов. Легочная ткань патологическим процессом не затрагивается. Симптомы заболевания слабо выражены.

Инвазивный аспергиллез

Инвазивный (инвазия — внедрение, вторжение) аспергиллез развивается при глубоком угнетении иммунной системы больного. В зависимости от степени снижения иммунитета заболевание протекает остро, подостро или имеет хроническое течение.

Среди всех форм инвазивного аспергиллеза 90% поражений приходится на легкие. При этом гифы гриба прорастают бронхиальную стенку, легочную ткань и сосуды, формируя очаги некротического воспаления — некротическую пневмонию, микотические абсцессы и хронические гранулемы, осложняющиеся кровотечениями и пневмотораксом. Заболевание протекает тяжело. Симптомы ярко выражены.

У 30% больных грибы проникают в сосудистое русло, вызывая эмболию сосудов кожи, брыжейки, сердца, почек, печени, эндокарда, щитовидной железы и других органов, где образуются специфические гранулемы, которые склонны к абсцедированию. Окклюзия мозговых сосудов часто заканчивается инфарктом головного мозга. Поражение центральной нервной системы в 50 — 90% случаев заканчивается гибелью больных.

Рис. 2. Мицелий и органы плодоношения грибов под микроскопом.

Рис. 3. Гистологический препарат. Гифы Аспергилл в легочной ткани под микроскопом (фото слева) и органы плодоношения (фото справа).

Симптомы аспергиллеза при поражении легких

Легочный аспергиллез понятие собирательное. Его используют для обозначения целого ряда заболеваний, вызванных грибами рода Aspergillus. Аспергиллез легких возникает, в основном, у лиц с иммунодефицитом или легочным заболеванием. В последние годы отмечается рост этого заболевания, равно как и расширяется спектр методов их лечения. Поздняя диагностика аспергиллеза легких в ряде случаев приводит к гибели больного.

Существует три формы легочного аспергиллеза:

Неинвазивный (аспергиллома и аллергический бронхолегочный аспергиллез).
Инвазивный (острый и хронический, первичный и вторичный). Выделяют микотический (грибковый) бронхит, плеврит и пневмонию.
Существуют сочетанные формы заболевания.

У иммунокомпетентных лиц обычно развиваются локальные формы заболевания: аспергиллез гортани, трахеи и бронхов. У больных с иммунодефицитом (первичным и вторичным) заболевание чаще развивается в острый инвазивной форме (септицемический вариант). Летальность при бронхопульмональном аспергиллезе составляет 20 — 37%.

Рис. 4. Аспергиллез легких.

Симптомы аспергиллезного бронхита

Аспергиллезный бронхит часто сопутствует аспергиллезной пневмонии. Споры грибов аспергилл проникают в бронхи ингаляционным путем (при вдыхании), колонизируют слизистую оболочку и вызывают локальное воспаление. Появляющиеся слизистые пробки способствуют развитию обширных участков бронхоэктазов. Заболевание часто приобретает хроническое течение. На рентгенограмме специфические признаки заболевания отсутствуют. У больного отмечается слабость и потливость, субфебрильная температура тела, кашель и одышка. Иногда в легких могут прослушиваться сухие хрипы.

Симптомы аспергиллезной пневмонии

Аспергиллезная пневмония возникает, в основном, в нижних отделах легких. Ей, как правило, предшествует аспергиллезный бронхит. Больного беспокоит кашель, одышка, повышенная температура тела. При абсцедировании (нагноении) состояние больного резко ухудшается, температура тела повышается значительно, появляются боли в груди и кровохарканье. В мокроте можно видеть серовато-зеленоватого цвета хлопья, на рентгенограмме — инфильтраты (единичные или множественные) и полости.

Симптомы первичного и вторичного аспергиллеза легких

Первичный бронхо-легочный аспергиллез заболевание редкое, возникающее на фоне ранее не измененного легкого. Аспергиллы, проникнув в органы дыхания, становятся причиной развития микотического бронхита с последующим прорастанием стенок бронхов, легочной ткани (микотическая пневмония) и сосудов, где формируются очаги некротического воспаления. Микотические абсцессы и хронические гранулемы приводят к развитию кровотечений и пневмоторакса. Процесс быстро приобретает генерализованное течение. Заболевание заканчивается кахексией и гибелью больного.

Вторичный аспергиллез легких возникает на фоне изменений, возникших в результате таких заболеваний, как , бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, абсцесс легкого и др. Регистрируются аспергиллезный бронхит, трахеобронхит и пневмония. На долю вторичного аспергиллеза приходится до 80% всех случаев заболевания.

Рис. 5. Аспергиллез легких. Аспергиллезная нижнедолевая левосторонняя пневмония (фото слева). Острый инвазивный аспергиллез (фото справа).

Симптомы острого инвазивного аспергиллеза

Острый инвазивный (септицемический) аспергиллез возникает у больных с первичными иммуодефицитными заболеваниями, либо с заболеваниями, обуславливающими вторичный иммунодефицит (вторичная иммунологическая недостаточность), возникший на фоне таких заболеваний, как саркоидоз, лейкемия, при лечении иммунодепрессантами и др. Лихорадка, повторные ознобы, кашель с вязкой мокротой, содержащей зеленовато-серые комочки, одышка, боли в груди, потеря аппетита и истощение — основные признаки и симптомы инвазивного (септицемического) аспергиллеза. Заболевание протекает тяжело и быстро. Инфекционный процесс часто распространяется на соседние структуры, аспергиллы с кровью разносятся по всему организму, поражая органы и ткани, что заканчивается гибелью больного.

Рис. 6. Этапы развития инвазивного аспергиллеза легких. В течение 7 дней формируется полостное образование.

Рис. 7. На фото скопления спор и гиф гриба Аспергилл в исследуемом материале.

Рис. 8. Гифы гриба в мокроте больного.

Рис. 9. Культура аспергилл выделяется из отделяемого из носа, мокроты, крови, бронхоальвеолярной жидкости и др. На фото слева культура гриба Aspergillus fumigatus, справа Aspergillus niger.

Рис. 10. КТ. Инвазивный острый аспергиллез легких. Множественные участки инфильтрации и полосные образования в легком.

Симптомы хронического аспергиллеза легких

Хронический аспергиллез легких обычно регистрируется при наслоении грибковой инфекции на уже пораженные легкие, где формируются каверны, абсцессы и бронхоэктазы. Часто у таких больных отмечается запах плесени изо рта, в мокроте видны зеленовато-серые комочки или хлопья, содержащие мицелий гриба. В полостях при рентген- исследовании обнаруживается тень в полости в виде шара, окруженного венчиком газа в виде полумесяца.

Симптомы хронического некротического легочного аспергиллеза (ХНЛА)

ХНЛА – наиболее редкая и трудно диагностируемая форма заболевания. Легочный аспергиллез приобретает хроническое течение у иммунокомпетентных лиц с нарушенными механизмами местной защиты. Плесневые грибы обладают способностью прорастать стенки бронхов и сосудов, проникают в глубину легочной ткани, поселяются в легочных полостях. Процесс сопровождается некрозом тканей, воспалением сосудов, тромбозами, образованием гранулем. Локальные поражения бронхов характеризуются развитием гранулематозного бронхита. Густая слизистая мокрота с серовато-зеленого цвета комочками или хлопьями — основной симптом заболевания. Слизь может обтурировать бронх, что приводит к развитию ателектазов. Возможно развитие специфического процесса в культе бронха после пульмонэктомии.

Симптомы хронического диссеминированного («милиарного») легочного аспергиллеза

Данная форма заболевания развивается при вдыхании массивных доз спор аспергилл с последующим поражением обширных участков легких.

Симптомы хронической деструктивной пневмонии

При прогрессировании заболевания процесс с бронхов переходит на легочную ткань, где медленно развивается аспергиллезная пневмония. Чаще грибковое воспаление затрагивает верхние доли легких. Из-за клинической схожести заболевания с туберкулезом аспергиллезную пневмонию называли «псевдотуберкулезом». Кашель с мокротой, иногда кровохарканье (10% случаев), боли в грудной клетке (затрагивается плевра) — основные симптомы заболевания. Отличительной особенностью хронических деструктивных пневмоний является отсутствие лихорадки и выраженной интоксикации. Хроническую деструктивную пневмонию следует отличать от гистоплазмоза, хронической гранулематозной болезни, ВИЧ-инфекции.

Рис. 11. Хроническая деструктивная аспергиллезная пневмония, истончение плевры, очаги диссеминации, множественные абсцессы.

Рис. 12. Аспергиллезная пневмония, хроническое течение.

Признаки и симптомы аспергилломы

В результате заселения полостей в легких формируется аспергиллома. Полости могут быть сформированы в результате туберкулеза, бронхоэктатической болезни или гистоплазмоза. Аспергиломмы располагаются также в кистах легких и эмфизематозных полостях. Субстратом для питания грибов являются некротизированные ткани. Аспергиллома представляет собой шарообразную массу, состоящую из переплетенных нитей мицелия, детрита, слизи и клеточных элементов. Образование располагается внутри капсулы шаровидной или овальной формы, от стенок которой отделяется воздушной прослойкой в виде полумесяца. В стенку полости аспергиллы не внедряются. Эндотоксины аспергилл и протеолитические ферменты могут разрушать сосуды, вызывая легочное кровотечение, которое нередко приводит к гибели больного. Тромбозы приводят к появлению участков некроза с последующим формированием инвазивного или хронического некротизирующего аспергиллеза. Возможно латентное течение аспергилломы.

Диагноз аспергилломы устанавливается на основании рентген-исследования, микроскопии и посевов мокроты, гистологического исследования биопсийного материала и реакции преципитации, которая обладает 95% чувствительностью.

Консервативным путем аспергиллому излечить невозможно. При повторных кровотечениях и возникновении аспергиллезных пневмоний показана резекция легких.

Рис. 13. На рентгенограмме (слева) и СКТ (справа) в полости видна тень шаровидной формы с воздушной прослойкой в виде серпа или полумесяца.

Рис. 14. Макропрепарат. Аспергиллома обнаружена у ребенка с лейкемией на вскрытии.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Бронхолегочный аллергический аспергиллез развивается в ответ на аллергены спор грибов Аспергилл (чаще всего Aspergillus fumigatus). В ряде случаев у больных развивается аллергический альвеолит. Подвержены заболеванию лица с наследственной IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа). У них при контакте с обычными аллергенами внешней среды вырабатывается повышенное количество антител — IgE. Споры малых размеров (1 — 2 мкм) проникают в периферические отделы легкого, аллергены в данном случае вызывают аллергический альвеолит. Крупные споры (10 — 12 мкм) заселяются в проксимальных отделах бронхов, становятся причиной развития бронхолегочного аллергического аспергиллеза.

Предрасположены к заболеванию в первую очередь, больные с аллергическим ринитом, синуситом, гормонозависимой бронхиальной астмой (10 — 15% случаев), муковисцидозом (7% случаев), лица длительно применяющие глюкокортикоиды.

Патогенез. Споры грибов проникают в бронхи ингаляционным путем (при вдыхании), колонизируют слизистую оболочку и вызывают локальное воспаление. Они хорошо прорастают при температуре тела человека, их количество быстро увеличивается. Аллергены, постоянно поступающие в ткани, вызывают иммунологические повреждения и обструкцию дыхательных путей. Бронхи расширяются и заполняются густой слизью, содержащей гифы грибов. В паренхиме легких образуются гранулемы с некрозом. Альвеолы утолщаются. В биоптатах легких определяется преимущественно мононуклеарная инфильтрация с присутствием эозинофилов.

Признаки и симптомы. У больных появляются слабость, головная и боль в груди, кашель приступообразный с выделением мокроты коричневого цвета в виде слепка бронхов, одышка и кровохарканье (в 50% случаев). В легких прослушиваются сухие хрипы. Прогноз серьезный. У больных в легких развиваются тяжелые деструктивные процессы.

Диагностика. Диагностика бронхолегочного аллергического аспергиллеза основана на следующих критериях:

наличие у больного аллергическим ринита, синусита, гормонозависимой бронхиальной астмы, муковисцидоза, факта длительного применения глюкокортикоидов;
наличие в легочной ткани персистирующих или транзиторных инфильтратов;
выявление бронхоэктазов при бронхоскопии;
выявление гиф грибов в мокроте;
положительные кожные пробы с антигеном к Aspergillus fumigatus;
повышенное (более 500 в мм 3) эозинофилов в периферической крови;
высокий (более 1000 нг/мл) уровень общего иммуноглобулина Е;
выявление преципитирующих антител;
выявление специфических IgE и IgG к Aspergillus fumigatus;
выделение культуры грибов из промывных вод бронхов и мокроты;
наличие у больных центральных бронхоэктазов.

У больных с бронхолегочным аллергическим аспергиллезом снижается жизненная емкость легких. У 80% больных выявляются центральные, реже проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, в которых отмечается рост грибов, что является постоянным источником антигенов. В 85% случаев выявляются легочные инфильтраты. Они часто непостоянные, локализуются в верхних отделах, одно- или двухсторонние. При прогрессировании заболевания развивается фиброз легочной ткани («сотовое легкое»).

Лечение.

Глюкокортикостероидные препараты: Преднизолон.
: Интраконазол, Вориконазол, Натамицин.
Симптоматическая терапия: бронходилятоторы, удаление густой мокроты из бронхов с помощью фибробронхоскопии.

Рис. 15. Поражение грибами аспериллами слизистой оболочки бронха.

Рис. 16. Легочные инфильтраты (фото слева) и мешотчатые бронхоэктазы (фото справа).

Поражение аспергиллезом других органов

Регистрируются локальные случаи поражения органов, имеющих контакт со внешней средой: носа и носовых пазух, слухового прохода, глаз, кожи и ногтей.

При диссеминации грибов поражаются внутренние органы. Аспергиллез при этом имеет тяжелое течение с риском развития дыхательной, печеночной и почечной недостаточности. Аспергиллы поражают центральную нервную систему, желудочно-кишечный, сердце, кости, лимфатические узлы.

Внутренние органы чаще поражают грибы Aspergillus fumigatus, открытые полости тела чаще колонизируют Aspergillus niger и Aspergillus terreus.

Аспергиллез наружного слухового прохода

Признаки и симптомы. Аспергиллезный отомикоз протекает с симптомами зуда и боли в слуховом проходе. Выделения из уха обильные, зеленоватой окраски, часто происходят ночью. На подушке можно заметить влажные пятна (гриб обладает способностью усваивать альбуминаты из секрета тканей). Отмечается сужение слухового прохода за счет инфильтрации кожи. На стенках прохода появляются наложения, имеющие серую окраску, снимаются с трудом, после их снятия остается кровоточащая поверхность. Часто микотическим воспалением затрагивается барабанная перепонка. При неблагоприятном течении патологический процесс может распространиться на надкостницу и кость (остеомиелитическое поражение).

После оперативных вмешательств может развиться отит среднего уха. Процесс протекает упорно. Гноетечение, воспаление и зуд наружного слухового прохода, чувство заложенности, снижение слуха и головная боль — основные симптомы заболевания.

Диагностика. Диагностика аспергиллезного отомикоза основана на данных анамнеза, клинических проявлениях, данных микроскопического исследования и выделение грибов на питательных средах. Проводятся кожно-аллергические пробы и ПЦР.

Лечение. Противогрибковые препараты при заболевании применяются местно. В тяжелых случаях показана системная противогрибковая терапия. Очистка уха является обязательным условием успешной терапии.

Рис. 17. Аспергиллез наружного слухового прохода.

Аспергиллез носа и придаточных пазух

Признаки и симптомы. Аспергиллез носа и придаточных пазух чаще регистрируется у иммунокомпетентных лиц молодого возраста с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, полипами в носу или частыми головными болями.

Аспергиллезный ринит протекает по типу вазомоторного ринита. Выделения из носа содержат коричневатого цвета корки и пленки с неприятным запахом. При осмотре (риноскопии) слизистая отечна. При хроническом течении отмечается ее гиперплазия, появляются полипы, кровоточащие грануляции. В некоторых случаях регистрируется перфорация носовой перегородки.

При аспергиллезных синуситах чаще поражаются гайморовы пазухи. У больных с нормальным иммунитетом регистрируются неинвазивные формы заболевания. При неинвазивном синусите в полости пазухи носа появляется образование шаровидной формы (мицетома, аспергиллома), состоящее из сплетения мицелия гриба. Мицетома имеет крошащуюся консистенцию, гетерогенную на КТ структуру. В таком случае достаточно выскабливания с последующим дренированием пазух.

При иммунодефиците регистрируются инвазивные формы синусита. Грибы прорастают стенки полости, разрушают кости лица, проникают в глазницу и головной мозг.

Боли в проекции синуса, отек слизистой носа, затрудненное дыхание, выделения из носа, имеющие неприятный запах, носовые кровотечения и изъязвления слизистой носа — основные симптомы заболевания. В ряде случаев заболевание длительно протекает бессимптомно.

Диагностика. Диагностика заболевания основана на данных микроскопического, гистологического и рентгенологического методов исследования. При аспергиллезе на КТ можно определить объемное плотное образование с обызвествленными включениями, состоящими из солей сульфата кальция и фосфатов. При инвазионном росте гриба определяется деструкция костных образований.

Рис. 18. Аспергиллома в клиновидной пазухе носа (фото слева). Грибковый синусит (фото справа).

Рис. 19. Объемное плотное образование (аспергиллома) в гайморовой пазухе.

Симптомы аспергиллезного тонзиллита

Аспергиллезный тонзиллит возникает на фоне хронического неспецифического воспаления миндалин, часто при их травме (например костью). Чаще поражается одна миндалина. Сильные боли в горле, иррадиирующие в ухо — основной симптом заболевания. При осмотре на миндалине можно видеть серого, коричневого или желтоватого цвета налеты, при снятии которых обнажается эрозированная поверхность. Часто налеты переходят на небные дужки. Аспергиллы могут мигрировать и поражать другие органы.

Симптомы аспергиллеза глаз

Аспергиллез глаз может быть первичным и вторичным. При вторичном эндофтальмите грибы проникают в глазницу гематогенным путем, в 17% случаев — из придаточных пазух носа. Заболевание проявляется язвенным блефаритом, дакриоциститом, кератитом, конъюнктивитом, кератитом поверхностным или глубоким. В некоторых случаях развивается панофтальмит и тромбоз сосудов. При вовлечении в патологический процесс глазницы регистрируются отек, птоз, экзофтальм и поражение черепно-мозговых нервов.

Диагностика заболевания проводится с помощью биопсии, гистологического исследования, КТ и МРТ. При аллергической форме заболевания прогноз благоприятный. У лиц с иммунодефицитом заболевание протекает тяжело и имеет негативный прогноз.

Рис. 20. На фото аспергиллез глаз (кератомикоз).

Признаки и симптомы аспергиллеза кожи

Первичный аспергиллез кожи встречается редко. Обычно поражаются травмированные участки кожи. У людей со сниженным иммунитетом аспергиллез развивается в местах расположения внутривенных катетеров, хирургических ран, ожогов и в области окклюзионных повязок. Заболевание характеризуется развитием язвенного или абсцедирующего дерматита, появлением красных некротических пятен или пузырей с геморрагическим содержимым.

Рис. 21. На фото аспергиллез кожи кисти руки и стопы.

Аспергиллез ногтей

Аспергиллез ногтей чаще возникает как осложнение банального онихомикоза. Каналы, которые появляются в процессе развития грибкового поражения ногтей представляют хорошее убежище для существования и размножения плесневых грибов, в том числе аспергилл, которые широко распространены в окружающей среде. Одними противогрибковыми препаратами пораженный ноготь не излечить. Необходимо периодически размягчать ноготь с помощью урепластов с последующим удалением пораженных зон, в том числе с помощью аппаратной обработки.

Рис. 22. Аспергиллез ногтя. Отмечается утолщение костной пластины, посередине ее проходит полоса черного цвета (фото слева). На фото справа хорошо виден подногтевой канал, стенки которого покрыты черным налетом.

Септическая форма аспергиллеза

При гематогенном распространении аспергиллы поражают многие внутренние органы и ткани, что приводит больного к гибели. Признаки и симптомы заболевания:

При поражении желудочно-кишечного тракта развивается аспергиллезный эзофагит, эрозивный гастрит, энтероколит, перитонит. Тошнота, рвота, жидкий стул пенистого характера, запах плесени изо рта — основные симптомы заболевания. В фекалиях определяется огромное количество аспергилл.
Грибковое поражение печени нередко приводит к развитию цирроза органа.
При поражении центральной нервной системы в головном мозге образуются множественные абсцессы, развивается менингит, появляются субарахноидальные кровоизлияния. Аспергиллезный энцефалит и менингит часто заканчивается гибелью больного.
При поражении сердца регистрируются эндокардит, миокардит и перикардит.
При проникновении аспергилл в кости развивается аспергиллезный остеомиелит.
В лимфатических узлах развивается аспергиллезный грануломатозный процесс.

Рис. 23. Скопления мицелия и органов плодоношения гриба Аспергилл под микроскопом.

Лечение аспергиллеза

Аспергиллез является серьезным грибковым заболеванием. Его диагностикой и лечением занимаются только врачи в амбулаторных условиях или условиях стационара. Госпитализации подлежат лица с тяжелым течением заболевания. Успех излечения зависит, в первую очередь, от быстроты диагностики и незамедлительного, пусть даже агрессивного, лечения. Противогрибковый препарат Амфотерицин до последнего времени был препаратом выбора при лечении аспергиллеза. В настоящее время применяются также новые препараты — Вориконазол и Капсофунгин .

При сочетанной инфекции (грибы + бактерии) применяются антибактериальные препараты широкого спектра действия. Наряду с этим для лечения микоза используются средства патогенетической и симптоматической терапии. Немаловажное значение имеет нормализация иммунного статуса больного.

Лечение легких форм аспергиллеза

При лечении легких форм микозов применяются такие противогрибковые препараты, как Амфоглюкамин (Амфотерицин + Меглюмин), Микогептин в таблетированной форме и Интраконазол . Курсы короткие и повторные по 10 — 20 дней 4 — 6 раз в сутки.

Лечение тяжелых форм аспергиллеза

При лечении тяжелых форм аспергиллеза применяются Вориконазол и Амфотерицин В . По показаниям проводится хирургическая санация очагов поражения. Эффективность лечения инвазивного аспергиллеза составляет около 35%.

Амфотерицин применяется внутривенно и в виде ингаляций. При выраженном токсическом действии препарата его можно заменить липосомальной формой препарата — Амбизин или Амфолип .

Вориконазол является препаратом первой линии при лечении аспергиллеза. Его применение более эффективно и безопасно, чем Амфотерицином В.

Капсофунгин применяется при резистентности грибов к Амфотерицину В, липидным формам Амфотерицина и Интраконазолу. Препарат переносится хорошо.

При лечении аспергиллеза применяется Интраконазол . Он является препаратом второго ряда. Применяется только после стабилизации микотического поражения и продолжается до стойкого купирования всех признаков заболевания. Его назначение оправдано в период цитотоксической терапии (вторичная профилактика аспергиллеза).

Флуцитозин применяется в сочетании с основными противогрибковыми препаратами при поражении головного мозга, так как он обладает проникающей способностью в спинномозговую жидкость.

Дозировка противогрибковых препаратов и длительность лечения устанавливается индивидуально. Флуконазол по отношению к грибам рода аспергиллус неактивен.

Лечение аллергического бронхолёгочного аспергиллеза

При лечении аллергического бронхолёгочного аспергиллёза показано применение коротких курсов оральных кортикостероидных препаратов, например Преднизолон в дозе 0,5 — 1,0 мг/кг в день. С целью профилактики развития аспергиллеза назначается Интраконазол по 200 мг 2 раза в день.

Лечение аспергилломы

Аспергилломы лечатся только хирургическим путем с обязательным назначением противогрибковых препаратов до и после хирургического вмешательства.

Лечение локальных форм аспергиллеза

При лечении аспергиллеза ЛОР-органов и глаз ведущее место занимает местное лечение. Противогрибковые препараты применяется в виде мазей, кремов и капель обязательно в сочетании с ферментами и антисептиками.