Гестагены относятся к категории стероидных гормонов. Ученые давно изучили их влияние на женский организм, научились получать их синтетические аналоги. Их используют в оральных контрацептивах, эффективно защищая от нежелательной беременности. За долгие годы были синтезированы гестагены нескольких поколений, отличающиеся безопасностью.
Синтетические гестагены: что это такое?
Синтетические гестагены - это вещества, полученные искусственным путем. По своему действию на женский организм они идентичны натуральному стероидному гормону прогестерону. Его повышенное количество способно блокировать действие эстрогенов, препятствуя созреванию яйцеклетки. Это свойство успешно применяется при изготовлении оральных контрацептивов.
Прогестерон является важным половым гормоном, который в организме женщины взаимосвязан с эстрогенами.
Синтетические гестагены используют в оральных контрацептивах.
Кроме контрацептивного действия, гестагены имеют лечебные свойства. К ним можно отнести:
- уменьшение вероятности развития онкологических заболеваний матки, груди;
- в 2-3 раза снижается риск развития воспалительных процессов органов малого таза;
- имеет положительный эффект при лечении нейроэндокринных отклонений;
- является эффективной профилактикой железодефицитной анемии, ревматоидного артрита;
- защищает яичники, матку от появления новообразований, развития эндометриоза и прочих заболеваний.
Гестагены: классификация и особенности
Синтетические гестагены - препараты, которые в медицинской практике используются более 50 лет. Ученые не останавливаются в их усовершенствовании, что позволяет создавать более безопасные средства контрацепции. Их классифицируют по ряду признаков.
По составу
Оральные контрацептивы делятся на 2 группы в зависимости от их состава. К первой относятся чистые гестагены (мини-пили). Их принимают без перерывов каждый день, начиная с первого дня менструального цикла. Они поддерживают определенный уровень прогестерона, не допуская передозировки.
Вторая группа имеет в составе эстрогены, поэтому их называют комбинированными оральными контрацептивами. В КОК гестагены содержатся в постоянном количестве. В зависимости от количества эстрогенсодержащих веществ, препараты бывают высоко-, низко- и микродозированными.
Наибольшее распространение получили именно комбинированные ОК. Современный фармрынок предлагает большой выбор препаратов.
По виду входящего прогестагена
Синтетический прогестерон получили достаточно давно, но ученые постоянно синтезируют новые, более эффективные и безопасные вещества. Существуют следующие поколения гестагенов:
- Гестагены 1 поколения. К ним относятся средства на основе норэтинодрела, норэтиндрона ацетата.
- 2 поколение гестагенов основано на использовании левоноргестрела, норэтистерона, норгестрела, линестерола, этинодиола.
- Гестагены 3 поколения содержат гестоден, дезогестрел, норгестимат, дроспиренон, диеногест.
Классифицировать гестагены можно по нескольким признакам.
Виды гестагенов 1 поколения
Препараты 1 поколения - это средства, разработанные на заре выпуска ОК. В их состав входили гормональные вещества, имеющие большие дозы гормонов, вызывающие большое число осложнений и побочных действий.
Экспериментальным путем выяснили, что вред от них (развитие тромбоэмболии, повышение артериального давления и другое) намного выше пользы. По этой причине продолжили научные разработки, синтезируя новые поколения гестагенов.
Виды гестагенов в составе ОК 2 поколения
Первые оральные контрацептивы 2 поколения начали производить в США в 80-х годах. В их состав вошел первый полностью синтетический гестаген левоноргестрел. Он имел высокую биологическую активность, достигающую 100%.
Особенностью вещества является возможность в высоких концентрациях оказывать действия разного направления. Это позволяло приблизить количество стероидных гормонов к уровню как во время менструации, подавая организму соответствующие сигналы.
Недостатком таких препаратов являлась необходимость использовать высокие дозы действующего вещества, чтобы добиться желаемого результата. В противном случае эффект полностью отсутствовал.
Современные гормональные противозачаточные средства
Гестагены последнего поколения - это вещества, синтезированные с целью уменьшить негативные последствия и побочные действия, которые были свойственны препаратам 2 поколения. В их основе синтетические гормоны норстероидного класса. Попадая в организм, уже в кишечнике и печени они трансформируются в левоноргестрел, обладая практически 100% биоэффективностью.
Перед назначением препарата нового поколения врач проведет необходимые обследования, чтобы рекомендовать лучший вариант.
Также к этой группе относятся препараты на основе активного гестагена. Он позволил эффективно применять альтернативные методы поступления вещества в кровь. К ним относят влагалищные спирали и кольца, пластыри, мази и др. Такие ОК оказывают щадящее действие на организм, снижая количество и тяжесть побочных действий. При этом желательно использовать метаболически нейтральные гестагены (не изменяющие липидный обмен)
Гестагены (прогестины) относятся к группе половых гормонов. В лютеиновую фазу месячного цикла они вырабатываются в желтом теле, а во время беременности - в плаценте. Основной их функцией является подготовка организма женщины к зачатию и вынашиванию плода.
Для лечения состояний, связанных с недостаточной секрецией гестагенов, используют их синтетические производные. Лекарства выпускаются в различных формах, что делает их прием более удобным и позволяет снизить число побочных реакций.
Характеристика гестагенов
Гестагены производятся из холестерина и по своей природе являются стероидными соединениями. Основная их функция - подготовка внутренней стенки матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Главным прогестагеном в организме является прогестерон. Он способствует развитию молочных желез, увеличивает скорость основного обмена, регулирует водный баланс, стимулирует центр терморегуляции, а также является предшественником других половых гормонов и кортикостероидов - глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
Схема синтеза стероидов в организме
При патологиях, вызванных дефицитом прогестерона, применяют лекарства, содержащие гестагены. В связи с тем что они имеют сходную структуру с другими стероидами организма, между веществами возможны перекрестные взаимодействия. Активный компонент препарата может связываться с рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам, и имитировать их эффекты. Часто это приводит к развитию побочных реакций.
Для характеристики прогестинов в фармакологии используют такие понятия, как андрогенная, глюкокортикоидная и минералокортикоидная активность. Они отражают степень сродства действующего вещества к рецепторам различных стероидов. Современные лекарственные средства обладают высокой избирательностью к рецепторам прогестерона, что увеличивает их эффективность и уменьшает количество нежелательных проявлений.
Классификация гестагенных препаратов описана в таблице:
Показания к назначению
Показаниями к применению прогестинов служат состояния, связанные с недостаточной выработкой прогестерона :
- нарушения менструального цикла - аменорея и дисменорея, болезненные месячные, предменструальный синдром;
- бесплодие;
- угрожающий аборт;
- привычное невынашивание на ранних сроках;
- дисфункциональные маточные кровотечения;
- эндометриоз;
- миома матки.
Также их используют в следующих случаях:
- для профилактики гиперплазии эндометрия у женщин в климаксе (на фоне заместительной терапии эстрогенами);
- с целью контрацепции;
- для проведения прогестероновой и циклической проб при выяснении причины задержки месячных.
Побочные реакции
Нежелательные реакции, возникающие при приеме гестагенов, могут быть связаны с их андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. К ним относятся:
- задержка жидкости в организме;
- появление периферических отеков;
- набор массы тела;
- боли в молочных железах;
- рост волос на лице;
- угревая сыпь;
- нарушение углеводного и жирового обмена.
Как правило, гестагенные препараты имеют минимальные эффекты, свойственные кортикостероидам. Для уменьшения побочных реакций используют формы для местного применения, комбинируют прогестины с эстрогенами.
В последнее время синтезированы новые молекулы, которые обладают высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, что позволяет уменьшить дозу препарата. Некоторые вещества имеют дополнительные преимущества и способны оказывать антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие.
Гестагенные препараты и их свойства
Синтетические гестагены широко применяются в гинекологии. Они выпускаются в чистом виде, а также в составе комбинированных средств для контрацепции и заместительной терапии. Существуют формы для местного применения, приема внутрь и парентерального введения - подкожного, внутриматочного и внутримышечного.
Список прогестинов, обладающих гестагенным действием:
Прогестиновые контрацептивы:
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК ) :
| Группа лекарств | Вид гестагена | Форма выпуска |
| Низкодозированные монофазные средства | Диеногест - Жанин | Драже |
| Ципротерона ацетат- Диане-35 | ||
| Дезогестрел - Регулон, Марвелон | Таблетки | |
| Левоноргестрел - Ригевидон, Микрогинон, Минизистон | ||
| Гестоден - Фемоден | ||
| Хлормадинона ацетат - Белара | ||
| Дроспиренон - Ярина | ||
| Микродозированные монофазные средства | Дезогестрел - Мерсилон, Новинет | Таблетки |
| Дросперинон - Джес | ||
| Гестоден - Логест | ||
| Трехфазные препараты | Левоноргестрел - Триквилар, Трирегол, Тризистон | Таблетки |
| Дезогестрел - Три-Мерси | ||
| КОК, содержащие аналоги эстрадиола | Номегэстрола ацетат - Зоэли | Таблетки |
| Диеногест - Клайра | ||
| Местные формы | Этоногестрел - НоваРинг | Влагалищная рилизинговая система |
| Норэлгестромин - Евра | Пластырь |
Препараты для заместительной гормональной терапии :
| Группа лекарств | Вид гестагена | Форма выпуска |
| Средства для циклического приема | Левоноргестрел - Климонорм | Драже |
| Ципротерона ацетат - Климен | ||
| Норгестрел - Цикло-Прогинова | ||
| Медроксипрогестерона ацетат - Дивина, Дивисек | Таблетки | |
| Норэтистерона ацетат - Трисиквест | ||
| Дидрогестерон - Фемостон 2/10, Фемостон 1/10 | ||
| Средства для непрерывного приема | Норэтистерона ацетат - Клиогест | Таблетки |
| Диеногест - Климодиен | ||
| Медроксипрогестерона ацетат - Индивина 1/2,5; 1/5; 2/5 | ||
| Дидрогестерон - Фемостон 1/5 | ||
| Дроспиренон - Анжелик |
Лекарства, содержащие прогестины
Действующее вещество таких препаратов, как Утрожестан, Прожестожель, Прогестерон является аналогом прогестерона человека. Оно оказывает на организм такой же эффект, что и натуральный гормон.
При использовании данных лекарств возможно развитие нежелательных реакций, связанных с механизмом действия стероида.
Дидрогестерон, входящий в состав Дюфастона и комбинированного средства Фемостон 1/5; 2/10; 1/10, отличается от молекулы прогестерона одной дополнительной связью. За счет нее вещество обладает способностью сильнее связываться с чувствительными к гормону рецепторами. Это делает препарат более эффективным и дает возможность использовать меньшие дозы, что приводит к снижению побочных явлений.
Норэтистерон (Норколут) - производное тестостерона. В больших дозах обладает андрогенной активностью, что может сопровождаться развитием акне, набором веса, ростом волос на лице. Лекарство используют для коррекции нарушений менструационного цикла и в лечении периодических болей в молочных железах.
Прогестиновые контрацептивы
Данная группа препаратов назначается с целью контрацепции при противопоказаниях к КОК:
Мини-пили (Экслютон, Микролют) применяются только у кормящих матерей, поскольку обладают низкой эффективностью. Дезогестрел, входящий в состав средства Чарозетта, более селективен и подавляет овуляцию на 99%, что сопоставимо с действием КОК. Андрогенная активность у этого гестагена отсутствует. Препарат не влияет на количество и качество грудного молока. На фоне его приема не наблюдается негативного влияния на развитие ребенка.
Депо-Провера (медроксипрогестерон) вводится внутримышечно 1 раз в 3 месяца. Существенные недостатки лекарства - длительные кровянистые выделения после его инъекции и возможность развития вторичной аменореи.
Парентеральное средство Импланон НКСТ представляет собой имплантат для подкожного применения. Он обладает минимальными побочными эффектами и высокой степенью защиты от нежелательной беременности.
Внутриматочная рилизинговая система Мирена содержит левоноргестрел и рассчитана на 5 лет. Из-за особенностей формы выпуска нежелательные реакции, связанные с андрогенной и минералокортикоидной активностью действующего вещества, не наблюдаются. Часто средство используют для предупреждения гиперпластических изменений в эндометрии у женщин старше 35 лет.
Прогестины Постинор (левоноргестрел) и Мифепристон показаны для экстренной контрацепции.
Комбинированные средства
В состав комбинированных препаратов входят различные виды гестагенов. Современные синтетические прогестины - дезогестрел (Мерсилон, Марвелон, Три-Мерси), гестоден (Логест, Фемоден), диеногест (Жанин, Климодиен) - не имеют глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.
Ряд гестагенов оказывают антиандрогенный эффект - уменьшают кожные проявления избытка мужских половых гормонов. Их используют для лечения акне, гирсутизма и себореи. К ним относятся:
- дроспиренон;
- ципротерона ацетат (Диане-35, Андрокур);
- диеногест.
Дроспиренон, входящий в состав таблеток Джес, Анжелик, Ярина, помимо антиандрогенного действия обладает антиминералокортикоидной активностью. Его прием препятствует задержке жидкости и натрия в организме. В результате исчезают отеки, снижается уровень артериального давления, не происходит набора веса и нагрубания молочных желез.
Влагалищный комбинированный контрацептив НоваРинг выпускается в виде кольца. Он содержит производное дезогестрела - этоногестрел. Его преимущества - удобный прием (1 раз в месяц), минимальные дозы действующих веществ, отсутствие системного влияния. К формам для местного применения также относится пластырь Евра, который наклеивают на кожу 1 раз в неделю.
Для женщин в климактерическом периоде показаны комбинированные препараты с минимальными дозировками эстрогена и гестагена. При миомах небольших размеров, полипах или гиперплазии эндометрия назначают лекарства с левоноргестрелом (Климонорм, Мирена). Они не влияют на рост миоматозного узла, а внутренняя оболочка матки на фоне их приема атрофируется.
В здоровом женском организме все как в сложном механизме: взаимосвязана каждая деталь, и когда что-то выходит из строя, происходит сбой всей системы. Тоже происходи при нарушении гормонального фона. Это возможно при наступлении месячных, беременности, климакса. Например: при недостатке гормона гестагена или прогестина, возникают проблемы с зачатием, а так же с вынашиванием ребенка. Так что это такое, гормон гестоген, и за что он отвечает в организме женщины, попробуем разобраться.
Влияние на организм
Гестагены – это гормоны, вырабатываемые при помощи желтого тела яичника, и корой надпочечника. Многие женщины не знают, какое положительное воздействие имеет на ее организм гормон прогестерон, гормон гестаген регулирует половой цикл женского организма.
За что отвечает гормон гестаген:
- подготавливает к имплантации для оплодотворенной клетки, внутренний слой матки;
- создает благоприятную среду для оплодотворения;
- влияет на процесс вынашивания ребенка;
- воздействует на слизистую в матке, образуя пробку;
- способствует развития плода, подготавливает молочные железы к лактации;
- влияет на обменные процессы;
- отвечает за половое развитие у подростков.
Нехватка гормона гестагена возникает при наличии таких процессов:
- воспалении в матке;
- при заболевании щитовидной железы;
- после длительного применения оральных контрацептивов;
- во время соблюдения жесткой диеты;
- усиленное занятие спортом, тяжёлый труд.
Если в организме женщины появляются симптомы нехватки гормонов прогестерона, врач выписывает гистогенные препараты.
Препараты
Гормональные препараты используются при бесплодии, при угрозе срыва беременности, маточных кровотечений, не имеющих отношения к месячным, климаксе, при аменорее. Гормон гестаген имеет способность блокировать процесс овуляции, поэтому он включён в состав многих контрацептивов.
Гестагенные препараты выпускаются в таблетках и уколах. Лекарственные препараты в уколах действуют эффективнее, особенно при угрозе выкидыша.
При нехватке натуральных гормонов гестагенов, их заменяют на синтетические - гестагенные препараты.
Список гестагенных препаратов:
- Норэтистерон;
- Прегнин;
- Карпонат;
- Аллилэстерол;
- Оксипрогестерон;
- Гестанген.
При лечении бесплодия, назначают препарат в таблетках. Хотя гормон гестаген и входит в состав контрацептивов, при таком симптоме гормональные контрацептивы орального применения нормализуют действия яичников. После применения гистогенных препаратов, возможность зачать ребенка вырастает в разы.
Уколы
Синтетические препараты гестагены применяют при проблемах вынашивания плода, лечения бесплодия и контрацепции, так как синтетик состоит в основе противозачаточных препаратов. При их свойствах блокируются процессы овуляции, что делает невозможным оплодотворение.
Контрацептивы применяются несколькими способами: в виде таблеток и уколов.
У кого есть риск применять таблетки не регулярно, рекомендуется делать уколы. Делается укол, через шестьдесят дней делается второй, следующие четыре укола колется с такой же периодичностью. После раз в три месяца.
Надо знать. Данная контрацепция не приемлема для женщин, желающих забеременеть в ближайшем будущем.
После прохождения полного курса, забеременеть рекомендуется спустя два года, минимум через полтора. Контрацепция такого характера не рекомендуется молодым нерожавшим девушкам.
Побочные эффекты
Гестагенные контрацепции вводятся не только орально или в виде инъекций, но и как имплантат. Имплантат не больше спички. Он внедряется в плечо женщины, желающая предотвратить беременность. Операция длиться минуту, палочка вводится под наркозом.
Необходимо обратить внимание, препарат может вызывать побочный эффект:
- могут начаться кровотечения;
- тошнота;
- появление лишнего веса;
- повышенное артериальное давление;
- наблюдается отёчность.
Противопоказания - в период грудного кормления.
Гормональный имплантат. Гестагенный имплантаты вводится на три года. Спустя три года имплантат удаляется, и женщина по желанию может запланировать и родить ребенка.
Гормональный имплантат не вызывает прибавление в весе, но могут появляться головные боли, угревые высыпания, задержки менструации уплотнение в груди. После удаления контрацептива, побочные реакции исчезнут. При данном методе гормоны гестагена не накапливаются в организме женщины, вследствие этого проблем с беременностью быть не должно.
Контрацептивы
Эстроген-гестагенные препараты предназначаются для приведения в норму менструального цикла, при нехватке женских половых гормонов, как контрацептивные препараты, назначают после операций по гинекологии, абортов.
Эстроген-гестагенные препараты являются оральными контрацептивами ок. В состав таблеток входят эстроген и прогестан. Характеризуются наименьшим показателем побочных эффектов, при приеме препарата не увеличивается вес, не сказывается отрицательно на сердечно-сосудистую систему, не влияет на менструальный цикл.
Правильное применение контрацепции, гарантируя 100% результат.Качественнее такой процедуры является стерилизация.
Противопоказания. При различных новообразованиях, мастопатии, склонности к кровотечениям. Гормональные контрацептивы делятся на комбинированные, содержащие эстроген и прогестан, и мини-пили, содержащие прогестаген.
Влияние «чистых» гестагенов
Во время грудного кормления во избежание нежелательной беременности, запрещено.принимать комбинированные противозачаточные таблетки, а также с высокими отрицательными показателями КОК. В таком случае назначают чистые гестогеные пероральные контрацептивы. В состав входят только стероидные гормоны. Они мене эффективны чем КОК, но подходят для кормящих мам.
Чистые гестагены «мини-пили» назначают в таких случаях:
- женщинам во время кормления грудью;
- с отрицательными показателями КОК;
- при заболеваниях и патологиях, недостаточности выделяемого желтого тела;
- частые маточных кровотечениях;
- при эндометриозе,
Назначают ежедневно по 1 таблетки. Принимают препарат 6 - 12 месяцев.
Обратите внимание что побочные эффекты такие же как и КОК, не соблюдение чёткого графика, ежедневного приема.
Гестагенные препараты играют важную роль в мире женщин, как вынашивание ребенка, так и личном здоровье. Нужно внимательно и осторожно относиться к применению различных препаратов в качестве контрацепции и лечении, как говорится без фанатизма и обязательно с консультацией врача.
В настоящее время имеется достаточно большой выбор препаратов обладающих прогестагенным действием, но различающихся по другим биологическим эффектам, обусловленым химической структурой прогестина . Эти различия предопределяют необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата для контрацепции или лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.
Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются их способностью связываться с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект) и других стероидов (андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона), а также влиянием на ферменты (сульфатазу, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназу, 17-β-гидрокстероиддегидрогеназу, 5-α-редуктазу, ароматазу, каталазу, сульфотрансферазу) и белки (альбумины, транскортин, глобулин, связывающий половые стероиды), участвующие в метаболизме стероидов.
Только свободный прогестаген, имеющий сродство к тому или иному рецептору может связаться с ним и оказать то или иное действие. Коньюгированные с сульфатами стероиды могут активизироваться посредством расщепления сульфатазой, хотя и имеют большое сродство к альбумину. Производные норстероидов становятся активными после распада на метаболиты, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Исключением из этого является левоноргестрел, который активен без предварительного метаболизма. Стероиды, связанные с альбуминами и глобулинами, неактивны. Связывание стероидов с альбуминами неспецифично. Глобулины - специфиеские переносчики: транскортин связывает кортизол и гестагены, глобулин, связывающий половые стероиды (секс-стероидсвязывающий глобулин-СССГ, тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин-ТЭСГ) - андрогены и эстрогены.
Сродство гестагенов к рецепторам определяет в первом рассмотрении его биологические эффекты. Все прогестины в основном обладают гестагенным действием различной выраженности, а также могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный, антиандрогенный и прочие эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие.
Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение максимальной концентрации прогестина, при которой выявляются его андрогенные свойства к минимальному его количеству, необходимому для прогестагенного ответа.
Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, как побочные эффекты, тем выше селективность прогестагена или чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов.
Натуральный прогестерон - высокоселективный гестаген. Он не оказывает ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм, однако он и наименее активен по сравнению с синтетическими прогестинами; нейтрализуется в желудке, поэтому для перорального применения используется микронизированная форма. Также имеется трансдермальная и инъекционная формы прогестерона.
Часть поступившего в организм прогестерона связывается с рецепторами и проявляет свое биологическое действие. Оставшаяся часть связывается с белками крови (транскортином в меньшей степени, т.к. большинство мест связывания в транскортине занято кортизолом, имеющим большее сродство, и альбумином) и быстро выводится. Метаболизм протекает по схеме: прогестерон - аллопрегнанолон - прегнанолон - прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами (конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами), они затем экскретируются. 17-гидроксипрогестерон метаболизируется до прегнантриола и также выводится с мочой.
Производные тестостерона метаболизируются также, как натуральные стероиды: распад на метаболиты, гидроксилирование, конъюгтрование с сульфатами и глюкуронидами, экскреция.
Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта. Левоноргестрел совсем не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел обладает слабым анаболическим действием, может способствовать появлению акне. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.
Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины) |
|||||
| Гестагены | Гестагенные рецепторы | Андрогенные рецепторы | Эстрогенные рецепторы | Глюкокортикоидные рецепторы | Минералокортикоидные рецепторы |
| Прогестерон | 50 | 0 | 0 | 10 | 100 |
| Хлормадинона ацетат | 67 | 3 | 0 | 8 | 0 |
| Ципротерона ацетат | 90 | 6 | 0 | 6 | 8 |
| Медроксипрогестерона 17-ацетат | 115 | 5 | 0 | 29 | 160 |
| Норэтистерона ацетат | 29 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Гестоден | 90 | 85 | 0 | 27 | 290 |
| Левоноргестрел | 150 | 45 | 0 | 2 | 70 |
| 3-кетодезогестрел | 150 | 20 | 0 | 14 | 0 |
| Норгестимат | 15 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Диеногест | 5 | 10 | 0 | 1 | 0 |
| Примечание : за 100 % было принято связываение промегестона R5020 с гестагенными рецепторами, метриболона R1881 с андрогенными рецепторами, 17-β-эстрадиола с эстрогенными рецепторами, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами | |||||
| Источник . Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215. | |||||
Синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном, поэтому сродство гормона к рецептору не является основанием для подтверждения характера фармакологического эффекта, используемого для обоснования терапевтических показаний. Таким подтверждением являются специальные тесты, при помощи которых определяется биологическая активность стероида in vivo, которая не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками. Это связано с тем, что эффект гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены часто применяют совместно с эстрогенами, действие препарата оценивается в совокупности, с учетом того, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга (например, частичный андрогенный эффект гестагена может противодействовать влиянию эстрогенов).
Фармакологические эффекты различных гестагенов |
||||||||||||
| Список сокращений
:
Э - эстрогенный АЭ - антиэстрогенный А - андрогенный АА - антиандрогенный ГК - глюкокортикоидный |
АГК
- антиглюкокортикоидный
АМК - антиминералокортикоидный АГТ - антигонадотропный АНБ - анаболический В - вирилизирующий Ф - феминизирующий |
|||||||||||
Гестагены |
Эффекты |
|||||||||||
| гестагенный | Э | АЭ | A | AA | ГК | АГК | АМК | АГТ | АНБ | В | Ф | |
| Производные прегнана | ||||||||||||
| Прогестерон | + | - | + | - | +/ - | + | + | + | + | - | - | - |
| Дидрогестерон | + | - | + | - | +/ - | - | - | +/ - | - | - | - | - |
| Производные прогестерона | ||||||||||||
| Медрогестон | + | - | + | - | +/ - | - | + | - | + | - | - | +/ - |
| Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона | ||||||||||||
| Медроксипрогестерона ацетат | + | - | + | +/ - | -/ + | + | + | - | + | +/ - | + | +/ - |
| Мегестрола ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Хлормадинона ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Ципротерона ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Производные 19-нортестостерона | ||||||||||||
| Норэтистерон | + | + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Норэтистерона ацетат | + | + | + | + | - | - | - | |||||
| Линестренол | + | + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Этинодиола диацетат | + | + | + | + | - | - | - | |||||
| Норэтинодрел | + | + | +/ - | +/ - | - | - | + | - | + | +/ - | ? | ? |
| Левоноргестрел | + | -/ + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Гестоден | + | - | + | + | - | + | + | + | + | + | + | - |
| Дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел) | + | - | + | + | - | + | + | + | + | + | + | - |
| Норгестимат (основной метаболит-левоноргестрел) | + | - | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Диеногест | + | - | -/ + | - | + | - | + | - | + | - | - | + |
| Производные спиронолактона | ||||||||||||
| Дросперинон | + | - | + | - | + | - | + | + | + | - | - | + |
| Источник : Goeretzleher G., 2001; Donald P. McDonnel, 2000; Schindler А., 1999; Oettel M., Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999 | ||||||||||||
Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов. Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3–кето–дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия – при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3).
По выраженности андрогенных свойств прогестины делятся на три группы.
- К высокоандрогенным прогестинам относятся норэтистерон, линестренол, этинодиола ацетат;
- прогестины с умеренной андрогенной активностью – норгестрел и левоноргестрел.
Эффект левоноргестрела является дозозависимым: умеренная активность свойственна дозам 150–250 мкг в сутки.
- Минимальная андрогенная активность отличает гестоден, дезогестрел, норгестимат и медроксипрогестерона ацетат .
В КОК минимальная андрогенная активность прогестинов нивелируется совокупным эстрогенно-гестагенным действием на стероидогенез.
Свойства гестагенов с минимальной андрогенной активностью несколько различаются. Например, медроксипрогестерона ацетат обладает глюкокортикоидной активностью, что определяет его негативные дозозависимые влияния на метаболизм. Дезогестрел также характеризуется минимальной андрогенной активностью, что в сочетании с высокой прогестагенной активностью придаёт дезогестрелу свойства наиболее селективного гестагена . Селективность прогестагена определяется по индексу, отражающему степень связывания с рецепторами прогестерона и андрогенов и соответственно желательные прогестагенные и нежелательные андрогенные эффекты.
Активный метаболит дезогестрела обладает более высокой аффинностью к рецепторам прогестерона по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном и очень низкой аффинностью к рецепторам андрогенов (значительно более низкой, чем у левоноргестрела и норэтистерона). Эти особенности гестагенного компонента позволяют использовать КОК, в состав которых входит дезогестрел, в качестве лечебного препарата у женщин с гиперандрогенией.
Г. Отсутствие андрогенных свойств у гестодена Обычно при этом ссылаются на статью W. Elger и соавторов . Андрогенную активность определяли у кастрированных самцов крыс (тест Гершбергера) и показали, что у гестодена она несколько ниже по сравнению с левоноргестрелом. В этом же сравнительном исследовании отмечено, что андрогенная активность гестодена выше, чем дезогестрела. Эти результаты соответствуют данным, полученным Н. Kloosterboer с соавторами в 1988 г. при исследовании культур человеческих клеток, которые демонстрируют, что андрогенные свойства 3-кето-дезогестрела менее выражены по сравнению с гестоденом и левоноргестрелом. Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение желаемой прогестагенной активности и нежелательной андрогенной активности. В статье Н. Kloosterboer показано, что индекс селективности дезогестрела выше, чем гестодена. Вывод 3-кето-дезогестрел обладает меньшей андрогенной активностью и более высоким индексом селективности, чем гестоден.
Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. В исследовании H.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела - 6,5%, гестодена - 13,4% и для левоноргестрела - 15,3%, таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел >гестоден >3-кето-дезогестрел. Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, гестодена - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.
| Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке | Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий | |||
| Прогестаген | Степень сродства к рецептору прогестерона (%) | Прогестаген | Доза (мг/день) | |
| Прогестерон | 40 | Микронизированный прогестерон | 200 - 300 | |
| Медроксипрогестерон ацетат | 115 | Дегидрогестерон | 10 - 20 | |
| Левоноргестрел | 120 | Левоноргестрел | 0,15 | |
| Дезогестрел | 1 | Медроксипрогестерона ацетат | 5 - 10 | |
| 3-кето-дезогестрел | 130 | Дезогестрел | 0,15 | |
| Гестоден | 85 | Ципротерона ацетат | 1 | |
| Норгестимат | 0,1 | |||
| Диеногест | 5 | Медрогестон | 10 | |
| Норэтинодрон | 6-12 | Норэтинодрон | 1 | |
| Источник. Гормональная контрацепция, под ред. В.Н. Прилепской, М.: Медпресс, 1998. | ||||
Прогестагены, используемые в клинической практике, включают природные и синтетические препараты. Под природными прогестагенами подразумевают препараты, химическая формула которых соответствует формуле натурального прогестерона.
| Классификация гестагенов | ||||
| (А) Прогестерон | Прогестерон | для перорального применения (микронизированный) - Утрожестан, капсулы 100 мкг, 200 мкг | ||
| для парентерального применения - Прожестожель, гель 1%, 1 доза аппликатора содержит 25 мг прогестерона; Прогестерон, маслянные растворы 1%, 2,5% - 1 мл) | ||||
| (А) Производные прогестерона | (1) Медрогестон | |||
| (В) Ретропрогестерон | (2) Дидрогестерон | Дюфастон, таблетки по 0,005 и 0,01 (5 и 10 мг) | ||
| (С) Производные 17α-гидрокси- прогестерона | (3) Гидроксипрогестерона капроат | |||
| (4) Медроксипрогестерона 17-ацетат | Медроксипрогестрон ацетат – прогестаген, производное 17a–оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия. | |||
| (5) Мегестрола ацетат | ||||
| (6) Хлормадинона ацетат | ||||
| (7) Ципротерона ацетат | После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами. Это препятствует перемещению гормон–рецепторного комплекса в ядро клетки и, таким образом, приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа. | |||
| (D) Производные 19-норпрогестерона | (8) Демегестон | |||
| (9) Промегестон | ||||
| (10) Тримегестон | ||||
| (Е) Производные 17α-гидрокси- норпрогестерона | (11) Гестенорона капроат | |||
| (12) Номегестрола ацетат | ||||
| Производные андростана и эстрана | ||||
| (F) Производные тестостерона | (13) Этистерон | |||
| (G) Производные 19-нортестостерона | (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) | Норэтистерон – прогестаген, производное 19–норстероидов, обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью. | ||
| (15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат | ||||
| (16) Линестренол | ||||
| (17) Этинодиола диацетат | ||||
| (18) Норэтинодрел | ||||
| (19) Тиболон | ||||
| (20) Квингестранола ацетат | ||||
| (21) Левоноргестрел | ||||
| (22) Гестоден | Обладает высокой биодоступностью и прогестагенной активностью, не имеет активных метаболитов, обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, что помогает нейтрализовать нежелательные метаболические эффекты эстрогенов. В меньшей степени, чем дезогестрел и норгестимат подавляет овуляцию. При сравнении с другими прогестагенами третьего поколения гестоден по своей химической структуре и активности наиболее близок к натуральному прогестерону | |||
| (23) Дезогестрел | После приема внутрь дезогестрел превращается в печени в 3–кето–дезогестрел – биологически активный метаболит. Дезогестрел обладает минимальной андрогенной активностью. В комбинации с высокой прогестагенной активностью подобные свойства придают дезогестрелу свойства наиболее селективного прогестагена. | |||
| (24) Норгестимат | Норгестимат способен превращаться в левоноргестрел. Норгестимат является продрагом по отношению к левоноргестрелу, хотя его метаболиты имеют такую же биологическую активность. Левоноргестрел и гестоден выводятся из организма в неизмененном виде. | |||
| (25) Диеногест | Диеногест объединяет в себе свойства 19–норстероидов с преимуществами производных прогестерона. В отличие от остальных прогестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками и поэтому не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из его связи с КСГ, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. Диеногест оказывает выраженное прогестагенное действие на эндометрий. Кроме того, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералокортикостероидных эффектов. диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии. | |||
| (26) Норгестринон | ||||
| (27) Гестринон | ||||
| Дополнительно к классификации First Meeting of the European Progestin Club | ||||
| (H) Производные спиронолактона | (28) Дроспиренон | |||
Примечание. Синим в таблице выделены ячейки с Prodrugs.
Большое влияние на женский организм оказывает гормональный фон, поэтому наличие его дисбаланса ведет к патологическим состояниям. Проявление отклонений от нормы может наблюдаться в разные периоды жизни пациентки, например, в начале регул, во время вынашивания ребенка или с наступлением климакса. Гестагены - это одни из важнейших гормонов, которые необходимы для осуществления зачатия и полноценного течения всего периода беременности.
- Создание условий в организме женщины, необходимых для зачатия и дальнейшего правильного прохождения беременности.
- Подготовку к родам и будущему материнству. Этот пункт включает усиленное развитие мышц родовых путей, подготовку к лактации, стабилизацию метаболизма.
- Воздействие на эндометрий матки на клеточном уровне, что обеспечивает защиту от развития каких-либо новообразований или гиперплазии.
- Поддержание комфортных условий для начала формирования плода.
- Влияние на слизистую оболочку матки для создания «слизистой пробки».
- Во время формирования организма женщины стимулирует и контролирует нормальное развитие грудных желез, а в подростковом периоде - вторичных половых признаков.
- Фолликулярная фаза, связанная с началом месячных, характеризуется уровнем гестагенов от 0,32 до 2,23 нмоль/л.
- Во время овуляторного цикла уровень колеблется от 0,48 до 9,41 нмоль/л.
- А в лютеиновую фазу показатели находятся в пределах 6,99–56,63 нмоль/л.
- 1 триместр - границы нормы составляют 8,9–468,4 нмоль/л.
- 2 триместр - 71,5–303,1 нмоль/л.
- 3 триместр - 88,7–771,5 нмоль/л.
- Производные 19-нортестостерона.
- Производные 17-гидроксипрогестерона.
- Гибридные средства.
- отсутствие или нарушение менструации;
- менопауза;
- бесплодие или невынашивание беременности;
- эндометриоз;
- рак матки или молочной железы;
- беременность после экстракорпорального оплодотворения;
- гирсутизм.
Показать всё
Какова роль гестагенов в организме
Гестагены относятся к стероидам и вырабатываются в основном желтым телом и яичниками. В меньшей степени они продуцируются плацентой и корой надпочечников.
Основной гестаген - прогестерон (другое его название "гормон беременности "), так как за счет его влияния происходит подготовка матки к имплантации яйцеклетки после оплодотворения. В женском организме данные гормоны обеспечивают:
Нормальные показатели гестагенов и их изменения
При определении уровня концентрации так называемых половых гормонов в крови учитывают их колебания в разные периоды:
Уровень этих гормонов меняется в зависимости от периода жизни женщины, например, во время беременности или климакса.
При вынашивании плода изменения зависят от того, в каком триместре происходят измерения показателей:
А в случае с климаксом показатели снижаются и не превышают 0,64 нмоль/л.
Патологические колебания концентрации гестагенов женского организма могут наблюдаться в разных ситуациях:
| Повышение концентрации выше нормы | Снижение концентрации ниже нормы |
| Кровотечения, не вызванные менструацией | Хроническое воспаление органов репродуктивной системы |
| Нарушение развития плаценты | Переношенная беременность |
| Нарушение функциональной активности почек | Кровотечения из матки, не связанные с менструацией |
| Использование некоторых медикаментов | Самопроизвольный аборт |
| Развитие кисты желтого тела | Применение некоторых лекарственных препаратов |
| Нарушение синтеза гормонов в надпочечниках | Недостаточная функциональность плаценты или желтого тела |
| Патологии менструального цикла | Задержка развития плода |
Гестагенные лекарственные средства
Гестагенные препараты могут быть натуральными или синтетическими. Последние делятся на:
Названия препаратов разных категорий зависят исключительно от фармацевтической выпускающей фирмы.
Примером натуральных гестагенов является прогестерон. Наиболее популярные препараты - Утрожестан и Прогестерон. Синтетические производные 19-нортестостерона могут быть производными эстрана (Трисеквенс) или гонана (Овестин и Постинор). Лекарства, относящиеся к производным 17-гидроксипрогестерона, включают Дюфастон или Дивисек. В число гибридных медикаментов входят Жанин и Ярина.
Утрожестан
Его выпускают в капсулах. Для перорального применения назначают при бесплодии, предменструальном напряжении, нарушениях менструально-овариального цикла, мастопатии, пременопаузе и в качестве заместительной терапии при менопаузе в сочетании с лекарственными средствами, в основу которых входит гормон эстроген.
Прогестерон
Выпускается в виде масляного раствора. Показаниями к его применению являются:
Трисеквенс
Таблетированный препарат, который назначают в качестве заместительной терапии при недостатке эстрогена или с профилактической целью при высоком риске переломов и развития остеопороза у женщин в период постменопаузы.
Загрузка...