Кетамин (Ketamine). Кетамин — наркотизирующий психоактивное средство

Лекарственная форма:   раствор для внутривенного и внутримышечного введения Состав:

1 мл раствора содержит:

активное вещество : кетамина гидрохлорид (эквивалентный 50 мг кетамина) 57,6 мг;

вспомогательные вещества : бензетония хлорид 0,1 мг, натрия хлорид 1,6 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание: Прозрачная бесцветная или слабо окрашенная жидкость. Фармакотерапевтическая группа: средство для неингаляционной общей анестезии АТХ:  

N.01.A.X.03 Кетамин

Фармакодинамика:

Кетамин вызывает диссоциативную анестезию - состояние, при котором одни участки головного мозга возбуждаются, а другие - угнетаются, что объясняет проявление анальгезирующего эффекта при неполном угнетении сознания и сохра­нении спонтанного дыхания, глоточного, гортанного и кашлевого рефлексов (доза препарата, вызывающая апноэ, в 8 раз выше гипнотической). Хирургическая стадия общей анестезии при использовании кетамина не развивается (висцеральная анальгезирующая активность кетамина недостаточна, что следует учитывать при полост­ных операциях).

Вызывает специфический комплекс симптомов: соматическую анальгезию, состояние, напоминающее нейролептанальгезию, повышает артериальное давление, сократимость миокарда, минутный объем крови и потребность миокарда в кислоро­де, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Практически не снижает тонус ске­летной мускулатуры, может вызывать непроизвольные мышечные подергивания.

У взрослых минимальная доза, вызывающая гипнотический эффект при одно­кратном внутривенном введении, составляет 0,5 мг/кг массы тела (угнетение созна­ния длится полторы минуты). В дозе 1 мг/кг угнетает сознание на 6 мин, в дозе 1,5 мг/кг - на 9 мин, в дозе 2 мг/кг - на 10-15 мин. При внутримышечном введении 4-8 мг/кг эффект наступает через 2-4 мин (6-8 мин) и продолжается в среднем 12-25 мин (до 30-40 мин).

У детей при внутримышечном введении общая анестезия наступает через 2-6 мин, при внутривенном - через 15-60 с, продолжительность действия - 15-30 мин и 5-15 мин соответственно.

В период восстановления сознания отмечается сонливость, на фоне которой нередко возникают реакции в виде галлюцинаций, бреда, ярких образных сновиде­ний. После пробуждения у больных может сохраняться дезориентация, иногда на протяжении 6-8 ч. Частота и выраженность этих реакций, а также кардиостимули­рующего эффекта снижаются при сочетании кетамина с антипсихотическими средствами (нейролептиками) и анксиолитическими лекарственными средствами (транквилизаторами) - дроперидолом, диазепамом.

Анальгезирующий эффект кетамина при соматической боли проявляется при назначении субнаркотических доз. Максимум анальгезирующего действия наступа­ет через 10 мин после введения в вену и сохраняется в течение 2-3 ч, при внутри­мышечном введении эффект более продолжительный.

Фармакокинетика:

Кетамин отличается высокой растворимостью в жирах, что обеспечивает его быстрое проникновение в центральную нервную систему, легко проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер. Также это сти­мулирует кровообращение. Связь с белками плазмы достигает 12%.

Объем рас­пределения - 1,8-2 л/кг, период полувыведения - 2-3 ч. Основная часть продуктов метаболизма выделяется в течение 2 ч с мочой. Основной причиной прекращения центрального действия кетамина является быстрое перераспределение препарата из мозга в другие ткани.

Биотрансформация кетамина осуществляется путем демети­лирования печеночными микросомальными ферментами с образованием нескольких метаболитов, некоторые из них сохраняют 1/5-1/3 анестетической активности ке­тамина. Элиминация кетамина зависит от системы оксидаз гладкого эндоплазмати­ческого ретикулума. Главный метаболит, норкетамин, обладает некоторой гипноти­ческой активностью, которая слабее, чем у кетамина. В процессе дальнейшего метаболизма и норкетамин превращаются в гидроксилированные производные (происходит гидроксилирование ароматического циклогексиламинового кольца в двух различных позициях и "сопряжение"), которые образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой и элиминируются из организма.

Незначительное количество ме­таболитов может оставаться в организме в течение нескольких дней, кумуляции при многократном введении не наблюдается. При многократных анестезиях кетамином может возникнуть толерантность к препарату, что частично объясняют индукцией печеночных ферментов.

Показания:

Вводная и базисная общая анестезия (особенно у больных с низким артериаль­ным давлением или при необходимости сохранения самостоятельного дыхания, ли­бо при проведении искусственной вентиляции легких дыхательными смесями, не содержащими (закись азота)).

Экстренные хирургические вмешательства (в том числе на этапах эвакуации, в частности, у больных с травматическим шоком и кровопотерей).

Различные хирургические операции при многокомпонентной внутривенной анестезии.

Болезненные диагностические процедуры (эндоскопия, катетеризация камер сердца), небольшие хирургические манипуляции при ожогах, перевязках и тому подобных процедурах.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату.

Артериальная гипертензия и состояния, сопровождающиеся повышенным ар­териальным давлением.

Стенокардия, инфаркт миокарда (в том числе в последние 6 месяцев).

Хроническая почечная недостаточность.

Нарушение мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе).

Преэклампсия.

Эпилепсия, эпилепсия в детском возрасте, эклампсия и другие судорожные состояния.

Алкоголизм.

С осторожностью:

Заболевания почек, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, операции на гортани и глотке.

Беременность и лактация:

Кетамин проникает через плацентарный барьер. Безопасность применения ке­тамина при беременности не установлена. Применение у данной категории пациен­тов не рекомендуется.

Способ применения и дозы:

Кетамин вводят внутривенно (одномоментно струйно или фракционно и ка- пельно) или внутримышечно.

Взрослым препарат вводят внутривенно, из расчета 2-3 мг/кг, внутримышечно - 4-8 мг/кг массы тела. Для поддержания анестезии препарат вводят по 0,5- мг/кг внутривенно или 3 мг/кг внутримышечно или внутривенно капельно, со скоростью 2 мг/кг/ч (с использованием инфузомата или путем капельного введения раствора с концентрацией 1 мг/мл (в 5% растворе декстрозы (глюкоза) или 0,9% растворе натрия хлорида) со скоростью 20-50 кап/мин.

У детей препарат применяют для вводной анестезии при различных видах комбинированного обезболивания (вводят внутримышечно однократно из расчета 4-5 мг/кг в виде раствора с концентрацией 50 мг/мл после соответствую­щей премедикации). Для основной анестезии вводят внутримышечно (рас­твор с концентрацией 50 мг/мл) или внутривенно (раствор с концентрацией 10 мг/мл струйно одномоментно или раствор с концентрацией 1 мг/мл капельно со ско­ростью 50-60 кап/мин); при внутримышечном введении доза зависит от массы тела и возраста детей: новорожденным и младенцам - 8-12 мг/кг, детям от 1 года до 6 лет - 6-10 мг/кг, 7-14 лет - 4-8 мг/кг. Внутривенно вводят в дозе 2-3 мг/кг. Поддержание анестезии обеспечивают повторными инъекциями кетамина (по 3-5 мг/кг внутри­мышечно или 0,5-1 мг/кг внутривенно струйно или капельным введением рас­твора с концентрацией 1 мг/мл со скоростью 30-60 кап/мин).

Для усиления действия кетамина его обычно применяют в комбинации с анти­психотическими средствами () и наркотическими анальгетиками (фента­нил, и другие), при этом дозу кетамина следует уменьшить.

Побочные эффекты:

Со стороны нервной системы : угнетение дыхательного центра, мышечная ри­гидность, непроизвольная мышечная активность (для профилактики следует пред­варительно ввести ); в период выхода из общей анестезии - психомоторное возбуждение, галлюцинации, длительная дезориентация, психоз.

Со стороны органа зрения : диплопия, нистагм, повышение внутриглазного давления.

Со стороны дыхательной системы : одышка, обтурация верхних дыхательных путей из-за спазма жевательной мускулатуры и западания языка, повышенной брон­хиальной секреции и саливации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давле­ния, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы : гиперсаливация, тошнота.

Местные реакции : болезненность и гиперемия по ходу вены в месте введения. Передозировка:

При введении кетамина в высоких дозах внутривенно (3 мг/кг) в отдельных случаях может наблюдаться угнетение дыхания. В этих случаях показана искусст­венная вентиляция легких. При появлении галлюцинаций целесообразно использо­вать антипсихотические средства (), при судорожном синдроме - диазе­пам. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Взаимодействие:

Кетамин усиливает действие лекарственных средств для общей анестезии, наркотических анальгетиков, антипсихотических средств (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов) и других лекарственных средств, угнетающих цен­тральную нервную систему.

Перед применением кетамина необходимо отменить , препараты лития (за 1-2 дня), ингибиторы моноаминоксидазы (за 15 дней). Нельзя смешивать в одном шприце с барбитуратами (фармацевтически несовместим - образование осадка).

Дроперидол и бензодиазепины, в том числе , ослабляют риск прояв­ления психотомиметической и моторной активности, а также возникновения тахи­кардии и повышения артериального давления.

Не рекомендуется назначать с симпатомиметиками и лекарственными средст­вами, обладающими стимулирующим воздействием на сердечно-сосудистую систе­му (усиление гипертензивного и аритмогенного действия, повышение потребности миокарда в кислороде).

Кардиостимулирующий эффект кетамина ослабляется при комбинации с антипсихотическими средствами, анксиолитиками.

Кетамин усиливает миорелаксирующий эффект тубокурарина хлорида и суксаметония йодида, не изменяет - панкурония бромида.

Во время общей анестезии у пациентов, принимающих йодсодержащие препа­раты и гормоны щитовидной железы, высока вероятность повышения артериального давления и тахикардии (устраняются бета-адреноблокаторами).

Особые указания:

Кетамин применяют только в условиях стационара или скорой помощи.

Для предупреждения усиления секреции слизистых оболочек и слюнных же­лез в состав средств премедикации следует включать или , а также медленно вводить основную дозу препарата (не превышающую 3 мг/кг). Во время кетаминовой анестезии проводить ингаляцию смесью кислорода с воздухом в соотношении 1:2.

При использовании кетамина необходимо следить за функцией внешнего дыхания, особенно за проходимостью верхних дыхательных путей (возможны спазм жевательной мускулатуры и западение языка).

Следует соблюдать осторожность при операциях на гортани и глотке (приме­няют миорелаксанты).

Для профилактики мышечной ригидности и непроизвольных подергиваний при проведении премедикации внутримышечно или внутривенно вводят диазе­пам.

Для предупреждения развития психотомиметического действия в состав средств премедикации следует включать , .

После применения кетамина возможно повышение внутричерепного давле­ния.

Применение препарата может спровоцировать развитие острых психических нарушений при выведении из анестезии. Необходимо соблюдать осторожность па­циентам с острыми нарушениями психики (также при наличии таких указаний в анамнезе), пациентам с алкогольной интоксикацией.

Возможно развитие кетаминовой зависимости у пациентов с наркотической зависимостью или ранее злоупотреблявших наркотическими веществами.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: После применения кетамина, по крайней мере, в течение 24 ч пациентам сле­дует воздерживаться от вождения автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности. Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл.

Упаковка:

В ампу­лах по 2 мл и 5 мл, во флаконах по 5 мл.

5 ампул в контурной ячейковой упаковке.

1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению, ножом или скарификатором ампульным в пачку из картона.

20, 50 или 100 контурных ячейковых упаковок соответственно с 20, 50 или 100 инструкциями по применению, ножами или скарификаторами ампульными в короб­ку из картона или в ящик из гофрированного картона.

В коробку из картона или в ящик из гофрированного картона вкладывают та­лон с номером упаковщика.

При упаковке ампул с насечками, кольцами и точками надлома ножи или ска­рификаторы ампульные не вкладывают.

5 флаконов в контурной ячейковой упаковке.

1 контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению в пачку из картона.

30 или 50 контурных ячейковых упаковок соответственно с 30 или 50 инст­рукциями по применению в коробку из картона или в ящик из гофрированного кар­тона.

В коробку из картона или в ящик из гофрированного картона вкладывают та­лон с номером упаковщика.

Условия хранения:

Список II . "Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации", в специально оборудо­ванных помещениях при наличии лицензии на указанный вид деятельности.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Срок годности: Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек: Для стационаров Регистрационный номер: Р N000298/01 Дата регистрации: 17.10.2011 Владелец Регистрационного удостоверения: МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД, ФГУП Россия Производитель:   Представительство:   МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД ФГУП Россия Дата обновления информации:   17.10.2011 Иллюстрированные инструкции

Синонимами этого названия являются: Кетанест, Кетамина гидрохлорид, Кеталар, Кетажект, Калипсол, Кетасет .

Фармакология

Препарат применяют для внутримышечного и внутривенного введения. Он оказывает анальгезирующий и анестезирующий (наркотизирующий ) эффект. Общее анестетическое воздействие на организм, вызываемое Кетамином, в медицине называется диссоциативным, поскольку оно связано с подавляющим влиянием на ассоциативные функциональные зоны коры больших полушарий.

Наркотизирующее действие Кетамина сохраняется непродолжительное время, при этом самостоятельное дыхание сохраняется. Биотрансформация активного вещества в организме происходит достаточно быстро – уже через два - три часа большая часть метаболитов выводится вместе с мочой, а оставшийся незначительный процент задерживается в организме в течение нескольких дней. При повторяющемся введении препарата, эффекта кумуляции (накопления вещества в организме ) не наблюдается.

Фармакокинетика

Кетамина гидрохлорид является липофильным образованием (то есть близким по своим свойствам к жирам ). Вещество быстро распространяется по органам, хорошо снабжаемым кровью (в том числе и в мозг ), а после этого оно перераспределяется по тканям с пониженной перфузией. Метаболические процессы происходят в основном в печени .

Показания

Применяется для комбинированной анестезии и мононаркоза. Если при анестезии пациенту вводится один препарат (наркотический агент ), то такой способ называется мононаркозом. Однако такие препараты зачастую очень токсичны. При комбинированном использовании нескольких средств, доза их уменьшается, соответственно, уменьшается и их токсичное влияние.
К тому же взаимодействие некоторых препаратов между собой может значительно усилить эффект друг друга.

Препарат используется, как правило, у тех больных, у которых крайне низкое артериальное давление , потому что его приём может повышать давление. Соответственно, тем пациентам, у которых наблюдается гипертензия , препарат не рекомендован.

Кетамин показан для применения в практике экстренной медицины; при катетеризации сердца ; при эндоскопических и хирургических операциях (в том числе и при кардиохирургических ). Этот препарат применяется не только в хирургической практике, но еще и в оториноларингологической, стоматологической, офтальмологической, акушерской (при проведении кесарева сечения ). Кетамин также используется для проведения процедуры искусственной вентиляции лёгких дыхательными смесями, которые не содержат в себе закись азота.

Препарат очень активно используется в ветеринарии, при проведении различных операций.

Применение

Препарат вводится внутривенным методом из расчёта 2 - 4 мг на каждый килограмм массы тела (для взрослого человека ). Если введение внутримышечное, то вводят 4 - 9 мг на каждый килограмм массы тела пациента. Внутривенно можно вводить препарат как капельно, так и струйно.

Для поддержания состояния наркоза повторяют инъекции препарата из расчёта 0,5 - 1 мг/кг для внутривенного введения или 2 - 4 мг/кг для внутримышечного введения.

Поддерживать общую анестезию непрерывным внутривенным введением препарата можно при скорости инфузии в 2 мг/кг в час.

У детей препарат применяют в качестве комбинированной анестезии. После премедикации (специальной подготовки к анестезии ), вводят в мышцу 5% раствор препарата из расчёта 3 – 4 мг на килограмм массы тела. Для струйного введения применяют 1% раствор, для капельного введения – 0,1%. Скорость капельного введения составляет от 30 до 60 капель за одну минуту.

Препарат можно применять комбинированно с анальгетиками (Дипидолор, Промедол, Фентанил ). В случае комбинирования дозировку препарата уменьшают.

Чтобы уменьшить слюноотделение, пациенту вводят раствор Метацина или Атропина .

Побочные воздействия

При использовании данного препарата нужно принимать во внимание особенности его общего влияния на организм. Он, как правило, вызывает повышение артериального давления и увеличивает частоту сокращений сердечной мышцы. Повышенная сердечная деятельность может быть немного уменьшена с помощью препарата Диазепама .

Кетамин обычно не угнетает дыхательную деятельность, не вызывает ларингоспазма, не подавляет рефлексы верхних дыхательных путей. При его применении практически не встречаются такие нежелательные реакции как тошнота или рвота .

Однако если очень быстро внутривенно ввести препарат, то в таком случае может произойти угнетение дыхания, поэтому даже при струйном введении не следует чрезмерно торопиться.

При внутривенном введении, кожа по ходу вены может покраснеть и болеть.

Применение препарата может сопровождаться следующими явлениями: гипертонус мышц, непроизвольные движения конечностей, галлюцинаторные явления. Появление этих эффектов можно предупредить или уменьшить с помощью введения антипсихотического препарата Дроперидола (относится к нейролептикам ) или транквилизаторов .

При пробуждении от наркоза, пациенты некоторое время будут дезориентированы и возбуждены.

Противопоказания

Препарат противопоказан пациентам с патологией мозгового кровообращения любой степени тяжести, при выраженной гипертонии , при эпилепсии , при эклампсии (это патологическое судорожное состояние у беременных, когда артериальное давление поднимается у них настолько высоко, что это является угрозой жизни ).

Препарат можно применять с осторожностью при операциях, проводимых на глотке и гортани. Однако в данном случае до использования Кетамина следует ввести миорелаксанты – это препараты, уменьшающие тонус мышц и ослабляющие двигательную активность.

Нельзя смешивать раствор Кетамина с растворами барбитуратов (иначе выпадает осадок ).

Взаимодействие

Препарат усиливает действие транквилизаторов, наркотических анальгетиков. Перед плановым предоперационным применением Кетамина, желательно отменить приём антибиотика Линкомицина , а также ингибиторов.

Дроперидол и Диазепам уменьшают риск появления моторной гиперактивности; возникновения тахикардии ; повышения артериального давления.

Кардиостимулирующее действие препарата ослабляется при комбинировании с антипсихотическими средствами и анксиолитиками (это препараты, ослабляющие уровень тревожности у пациента ). Кетамин усиливает миорелаксирующее действие Тубокурарина и Дитилина . Если пациент принимал гормональные средства, то Кетамин может спровоцировать развитие тахикардии и артериальной гипертензии (эти явления можно устранить бета-адреноблокаторами ).

Выпуск и хранение препарата

5% раствор в ампулах по 10 и 2 мл, для внутримышечного и внутривенного применения. Упаковка содержит 10 ампул. Препарат относится к наркотическим, поэтому купить его в аптеке можно только при наличии рецепта врача. Применение препарата производится исключительно в условиях медучреждения. Хранится в месте, защищённом от попадания света.

Опасность Кетамина

90-е года прошлого столетия ознаменовались наркотическим бумом. На территории постсоветского пространства появилась «психоделическая» литература, рассказывающая о способах изменения и расширения сознания. Других известных галлюциногенов в нашей стране еще не было. А Кетамин уже давно использовался в медицинской практике.

Это анестетик синтетического происхождения, после применения которого возникают галлюцинаторные явления. Этим пользуются люди с химической зависимостью.
Они добывают препарат незаконным способом и применяют его внутривенно, внутримышечно или назально (последний способ возможен при выпаривании раствора Кетамина, после чего образуется сухой остаток в виде порошка ).

При введении в вену, наркотический эффект возникает спустя одну – две минуты и длится до 10 – 15 минут. При введении в мышцу, эффект появляется несколько позже, через три – пять минут, и сохраняется в течение получаса, а то и дольше. Препарат оказывает выраженное обезболивающее действие, но не даёт полного расслабления мышц. При его введении сохраняется кашлевой и гортанный рефлексы.

Этот препарат очень популярен у пользователей психоактивных веществ, несмотря на то, что при его применении не возникает состояние эйфории. Высокая дозировка препарата приводит к появлению галлюцинаций , именно поэтому наркоманы любят его использовать. Зачастую они доводят дозировку до таких высоких значений, когда возникает явление интоксикации . Опасной считается дозировка 20 мг на один килограмм массы тела.

Действие Кетамина, применяемого в качестве наркотика , условно подразделятся на три стадии:
1. «Вход ». Эта стадия начинается практически сразу после приёма Кетамина, и характеризуется чувством «закручивания» и «растягивания» тела.
2. «Провал ». На этой стадии происходит полный отрыв от реальности. Эмоциональные переживания отличаются чёткостью и яркостью, мышление кажется трезвым. Многие потребители наркотиков описывают в своих видениях новые вселенные, футуристические механизмы и машины, альтернативные пространства. Иногда в этой стадии наступает состояние, которое называется «bad trip ». В этом состоянии человек переживает выраженные негативные ощущения.
3. «Выход ». Это постепенное возвращение сознания в реальный мир. Тело еще не полностью контролируется разумом, поэтому человек двигается как «резиновый».

Последствия приёма Кетамина в качестве психоактивного вещества

При небольших дозах препарата нарушается координация и речь, при больших – нарушается временная и пространственная ориентация, иногда – до полной потери сознания .

Риск возникновения тяжёлых последствий при употреблении препарата усиливается, если сочетать его применение с барбитуратами и алкоголем, которые угнетают дыхательную деятельность. Нарушается мочеиспускание, страдает пищеварение. При длительном употреблении препарата возможно появление конвульсий. Людям, страдающим эпилепсией, этот препарат категорически запрещен к применению.

Еще одна опасность приёма Кетамина заключается в процессе диссоциации, которой сопровождается состоянием «bad trip ». Потребители наркотика ощущают себя находящимися в другой реальности, и их сознание может действовать отдельно от их тела. Они могут не замечать препятствий при ходьбе. Если человек просто ударится о стену или дверь, это не смертельно. Но если он в таком состоянии будет пересекать дорогу с оживлённым автомобильным движением – это серьёзный риск попасть под машину.

При регулярном приёме препарата очень быстро развивается привыкание. Физическая зависимость от Кетамина сформировывается за несколько месяцев постоянного употребления. Если после систематического приёма препарата резко отказаться от него, то возникает синдром отмены. У человека нарушается деятельность кишечной системы; появляются мышечные боли. Он не может спать, постоянно ощущает упадок сил и опустошённость. Если эту стадию «перетерпеть» в течение двух недель, то дальнейшее физическое состояние немного улучшится, наступит стадия умеренно выраженной апатии.

Внешние признаки систематического употребления Кетамина:

• Непроизвольные движения рук и ног.
• Отрешённое выражение лица.
• Невозможность сосредоточиться на действиях, требующих когнитивных усилий.
• Смена настроения от вялого до возбуждённо-агрессивного.
• Нарушенное мышление.
• Бессвязная речь.
• Расширение зрачков.
• Двигательные нарушения (специфическая походка ).

При внутривенном способе введения есть большая опасность заразиться заболеваниями, передающимися через загрязнённые кровью инъекционные инструменты (иглы, шприцы ). Они у наркоманов зачастую общие, поэтому присутствует высокий риск заражения

Механизм действия

Кетамин оказывает многостороннее влияние на ЦНС, включая блокаду полисинаптических рефлексов спинного мозга и подавление эффектов возбуждающих нейротрансмиттеров в отдельных участках головного мозга. В отличие от барбитуратов, вызывающих депрессию ретикулярной активирующей системы, кетамин функционально разобщает, или диссоциирует, таламус (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полуша­рий) и лимбическую кору (которая вовлечена в осознание ощущений). В то время как некоторые нейроны головного мозга функционально подавлены, другие, наоборот, находятся в состоянии тонического возбуждения. Клинически состояние диссоциативной анестезии характеризуется тем, что больной кажется бодрствующим (он открывает глаза, глотает, мышцы сокращаются), но у него отсутствует способность анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано существование специфических кетаминовых рецепторов и их взаимодействие с опиатными рецепторами.

Влияние структуры на активность

Кетамин представляет собой структурный аналог фенциклидина. Кетамин в 10 раз слабее фенциклидина и вызывает многие из его психомиметических эффектов. Увеличение силы действия изомера свидетельствует о существовании стереоспецифического рецептора.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. Кетамин применяют в/в или в/м (см. таблицу ниже). Через 10-15 мин после в/м введения концентрация кетамина в плазме достигает пиковых значений.

Препарат	Показания к применению	Путь введения	Доза
Кетамин	Индукция	В/в, в/м	1 -2 мг/кг, 3-5 мг/кг
Этомидат	Индукция	В/в	0,2-0,5 мг/кг
Пропофол (диприван)	Индукция	В/в	1-2,5 мг/кг
	Интраоперационная анестезия	В/в инфузия	50-200 мкг/(кг х мин)
	Седация	В/в инфузия	25-100 мкг/(кг х мин)
Дроперидол	Премедикация	В/м	0,04-0,07 мг/кг
	Седация	В/в	0,02-0,07 мг/кг
	Устранение рвоты	В/в	0,05 мг/кг 1

ТАБЛИЦА. Показания к применению и дозы кетамина, этомидата, пропофола и дроперидола
1 Максимальная доза у взрослых, которая не замедляет пробуждение, составляет 1,25-2,5 мг.

Б. Распределение. Кетамин сильнее, чем тиопентал, растворяется в жирах и в меньшей степени связывается с белками; при физиологическом рН степень их ионизации одинакова. Наличие таких свойств, наряду с обусловленным действием препарата увеличением мозгового кровотока и сердечного выброса, приводит к быстрому поглощению кетамина мозгом и последующему перераспределению (период полусуществования в фазе распределения составляет 10-15 мин). Пробуждение обусловлено перераспределением препарата в периферическую камеру.

В. Биотрансформация. Кетамин подвергается биотрансформации в печени, при этом образуется несколько метаболитов. Некоторые метаболиты (например, норкетамин) сохраняют анестетическую активность. При многократных анестезиях кетамином может возникнуть толерантность к препарату, что частично объясняется индукцией печеночных ферментов. Короткий период полусуществования кетамина в фазе элиминации обусловлен значительным поглощением в печени (отношение печеночной экстракции составляет 0,9).

Г. Экскреция. Конечные продукты биотрансформации выделяются через почки.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система.

N.B. Резко отличаясь от всех остальных анестетиков, кетамин увеличивает артериальное давление, ЧСС и сердечный выброс. Этот опосредованный эффект обусловлен стимуляцией центральных отделов симпатической нервной системы.

Данным изменениям сопутствует увеличение работы сердца и повышение давления в легочной артерии. Вследствие стимуляции кровообращения кетамин нецелесообразно использовать при ИБС, нелеченной или неправильно леченной артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и артериальных аневризмах. С одной стороны, кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое проявляется при симпатической блокаде (например, при разрыве спинного мозга) или истощении запасов катехоламинов (например, в терминальной фазе шока). С другой стороны, опосредованная стимуляция кровообращения делает кетамин препаратом выбора при остром гиповолемическом шоке.

Б. Система дыхания. Стандартные индукционные дозы кетамина влияют на дыхание незначительно. При быстром струйном введении или при сочетании с опиоидами возможно развитие апноэ. Кетамин - мощный бронходилататор, что при бронхиальной астме делает его идеальным анестетиком для индукции. Хотя рефлексы с верхних дыхательных путей обычно не угнетаются, при повышенном риске аспирации показана интубация трахеи. Кетамин усиливает слюноотделение, что можно предотвратить предварительным введением холиноблокатора.

В. Центральная нервная система. Параллельно стимуляции кровообращения кетамин увеличивает потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление. Следовательно, внутричерепные объемные образования - противопоказание к применению кетамина. Кетамин может вызывать миоклонические движения, обусловленные подкорковой электрической активностью, не выявляемой на ЭЭГ. Нежелательные психомиметические эффекты (например, иллюзии, устрашающие сновидения, делирий) на этапе пробуждения реже возникают при использовании бензодиазепинов в премедикации и у детей. Кетамин - самый «полноценный» из неингаляционных анестетиков, потому что он вызывает аналгезию, амнезию и утрату сознания.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Кетамин потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов. Сочетанное применение теофиллина и кетамина повышает риск развития судорог. Диазепам ослабляет обусловленную кетамином стимуляцию кровообращения и удлиняет период его полусуществования в фазе элиминации. Кетамин вызывает депрессию миокарда при введении на фоне галотана или, в меньшей степени, других ингаляционных анестетиков. Препараты лития могут пролонгировать действие кетамина.

Общее описание кетамина

Галлюциногенный наркотический препарат синтетического происхождения.

Химическое имя: 2-(метиламино)-2-(2-хлорфенил)-циклогексана гидрохлорид .
Химическая формула: C13H16CINO-HCL

Синонимы и сленговые названия кетамина:

английские : Cat Tranquilizer, Ketamine, Ket, K, Special K,Vitamin K
русские: Калипсол, Веталар, Кеталар, Кетанест,Кетажект, Кетажест, Кетазет

Белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом, легко растворимый в спирте и воде.
выпускается в следующих лекарственных формах: 5% раствор в ампулах по 2 и 10 мл (Sоlutiо Кеtаmini hydrochloridi), 10 % раствор во флаконах по 10 мл (Калипсол Гедеон-Рихтер), 25 % раствор во флаконах по 10 мл (Биокетан).

Широко используется для хирургической анестезии, и получил особо широкое распространение в ветеринарной практике. Кетамина гидрохлорид – общий анестетик , который блокирует нервные окончания, и при этом не действует угнетающе на дыхание и кровообращение.
Анестетическая реакция организма на кетамин получила название диссоциативной , потому, что сознание при этом как бы отделяется - диссоциируется - от тела. Так как кетамин не подавляет дыхательных и глотательных рефлексов, то это обстоятельство значительно снижает риски побочных последствий – например, риск захлебнуться собственной слюной. В связи с этим, препарат получил широкое распространение, как средство для наркоза в хирургических операциях. Особенно часто он применяется в экстренной хирургии – то есть в тех случаях, когда нет достаточно времени на изучение реакции пациента на тот или иной препарат, и риск побочных эффектов значительно возрастает.

История кетамина

В 1962 году кетамин впервые синтезировал американский исследователь Кэлвин Стивенс (K. Stevens), первоначальное название препарата – «CI-581».
В 1965 году профессор Эдвард Домино дает кетамину описание, как мощному наркотическому средству. С середины 1970-х годов интерес к препарату во всем мире быстро растет. В 1978 году выходят сразу две книги, оказавшие значительное влияние на популярность кетамина.
Это «Путешествие В Яркий Мир» Марсии Мур и Говарда Аллтоуниана, и «Ученый» Джона Лили. Обе книги описывают личные переживания авторов при использовании препарата в качестве наркотика.
С 1987 по 2000 год в США и Европе зарегистрировано 12 смертельных случаев, связанных с передозировкой кетамином . В России кетамин получил распространение как наркотик с начала 1990-х годов, когда в стране появилось много так называемой психоделической литературы, а другие известные галлюциногены – такие как ЛСД – на нелегальном рынке практически отсутствовали.

Действие кетамина

Вне медицинского применения кетамин обычно используют, как психоделический наркотик. Действие наркотика можно условно разделить на три этапа:
Первый этап - Вход - начинается почти сразу после приема препарата, и характеризуется ощущением «растягивания» и «закручивания» тела.
Второй этап называется Провал . На этом этапе сознание «отрывается» от тела и человек практически полностью выпадает из реальности. При этом многие отмечают поразительную трезвость мышления. Переживания в этот момент у разных людей довольно сильно различаются, однако многие включают в свои описания альтернативные пространства и вселенные , предсказание будущего , машины и механизмы непонятного назначения и ощущение безграничного одиночества . Иногда прием наркотика приводит к так называемому «бэд трипу » - состоянию, в котором пациент испытывает сильные негативные переживания.
Третий этап – Выход . На этом этапе происходит постепенное возвращение сознания в реальность. Для него характерно ощущение, называемое на сленге резиновые мальчики – когда мышцы еще не полностью подконтрольны сознанию. В результате человек действует как «резиновый». Лучше всего в таком состоянии лежать или сидеть.

Вред и зависимость от кетамина

Передозировка кетамином может вызвать тошноту и рвоту. При регулярном употреблении препарата быстро развивается толерантность.
Физическая зависимость от наркотика формируется за 4-7 месяцев систематического употребления. Абстинентный синдром при отказе от препарата в этом случае имеет следующие симптомы: на первые - вторые сутки возникают нарушения работы ЖКТ, стойкая бессонница, ощущение опустошенности и упадка сил, а также боли в мышцах рук и спины.
Острая стадия абстиненции длится до десяти дней. По окончании острой стадии наступает период умеренно выраженного апатического состояния.

Диагностика и лечение кетаминовой зависимости

Применение кетамина может вызвать гипертонус и непроизвольные телодвижения, а также различного рода галлюцинации. Снимаются эти симптомы с помощью транквилизаторов или дроперидола.

Законодательство

Отнесен к «Списку II наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации» По фармакопейной классификации он отнесен к «Списку А», и попадает под определение сильнодействующих веществ, на которые распространяется действие ст. 226 УК, запрещающей их «сбыт и иные действия с целью сбыта ».

Систематическое (ИЮПАК) наименование: (RS) -2- (2-хлорфенил) -2- (метиламино) циклогексанон Категория препарата при беременности:

Австралия: B3

США: С (риск не исключен)

Легальность:

Австралия: Регулируемое вещество (S8)

Канада: Список I

Великобритания: Регулируемое вещество

США: Список III

ООН: Не содержится в списках

Потенциал развития зависимости: умеренно низкий Способы применения: внутримышечно, внутривенно, интраназально, перорально, местно Метаболизм: печень, в первую очередь, ферментом CYP3A4 Биологический период полувыведения: 2.5-3 часа Выведение: почечное (> 90%) Формула: C13H16ClNO Молекулярная масса: 237,725 г / моль

Кетамин – это препарат, используемый в основном для начала и поддержания анестезии. Другие области его применения включают седацию в ходе реанимации, использование в качестве болеутоляющего, лечение бронхоспазма, лечение комплексного регионального болевого синдрома и использование в качестве антидепрессанта. Препарат вызывает трансоподобное состояние, обеспечивая облегчение боли, седативный эффект и потерю памяти. Функции сердца, дыхание, и рефлексы дыхательных путей, как правило, остаются в норме. Общие побочные эффекты кетамина включают в себя психологические реакции при окончании действия препарата. Эти реакции могут включать волнение, спутанность сознания или психоз. Повышенное кровяное давление и мышечный тремор являются довольно распространенными явлениями, реже встречаются низкое кровяное давление и угнетение дыхания. Редко могут наблюдаться спазмы гортани. Фармакологически, кетамин классифицируется как антагонист рецептора NMDA, но он также действует на многих других участках (в том числе, на опиоидные рецепторы и моноаминные транспортеры). Как и другие препараты арилциклогексиламинового класса, такие как фенциклидин (PCP), кетамин классифицируется как диссоциатив. Кетамин был разработан в 1962 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, список наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения. Препарат доступен в большом разнообразии торговых марок, в том числе Ketalar.

Использование

Анестезия

Использование в качестве анестезирующего средства:

Анестезия у детей, в качестве единственного анестетика для малых операций или в качестве средства для вводимого наркоза после использования миорелаксантов и интубации трахеи

У астматиков или людей с хронической обструктивной болезнью дыхательных путей

В качестве успокоительного средства при проведении болезненных процедур в отделении скорой медицинской помощи.

Неотложная хирургия в полевых условиях в военных зонах

В качестве дополнения к спинальной или эпидуральной анестезии / аналгезии с использованием низких доз

Поскольку кетамин вызывает гораздо меньшее угнетение дыхания, чем большинство других имеющихся на рынке анестетиков, он используется в медицине в качестве анестезирующего средства; однако, из-за того, что он может вызвать галлюцинации, этот препарат обычно не используется в качестве основного анестетика, хотя является анестетиком выбора в том случае, когда не доступен аппарат для искусственной вентиляции лёгких. Кетамин часто используется в случае тяжелых ранений, препарат показал себя безопасным при таком применении. Клинические практические руководства 2011 года поддерживают использование кетамина в качестве диссоциативного успокоительного средства при оказании экстренной медицинской помощи. Кетамин является препаратом выбора для людей в случае травматического шока, находящихся в группе риска развития гипотензии. Низкое кровяное давление может быть опасно для людей с тяжелой черепно-мозговой травмой. Кетамин связан с небольшим риском понижения кровяного давления, а зачастую даже может предотвратить такое состояние. Воздействие кетамина на дыхательную и сердечно-сосудистую системы отличается от других анестетиков. При использовании в обезболивающих дозах, он, как правило, стимулирует, а не подавляет, кровеносную систему. Иногда анестезию с использованием кетамина можно выполнить без необходимости защиты дыхательных путей. Кетамин считается относительно безопасным, поскольку защитные рефлексы дыхательных путей сохраняются. Кетамин используется в качестве бронхолитического средства в лечении тяжелой астмы. Однако, данные о его клинически положительных эффектах ограничены.

Боль

Кетамин может использоваться для послеоперационного обезболивания. Малые дозы кетамина позволяют снизить дозу и уменьшить тошноту и рвоту после операции. Высокое качество данных касательно его эффективности при острой боли является недостаточным, чтобы определить эффективность кетамина в этой ситуации. Препарат также может быть использован в качестве внутривенного анальгетика в сочетании с опиатами для контроля в противном случае некупируемой, особенно невропатической, боли. Кетамин может противодействовать спинной сенсибилизации или феномену страха при хронической боли. В этих дозах, психотропных побочные эффекты менее заметны и хорошо купируются . Кетамин – это анальгетик, который более всего эффективен при использовании наряду с низкими дозами опиоидов. Поскольку он сам по себе производит обезболивающее действие, дозы, необходимые для адекватного обезболивания при его использовании в качестве единственного анальгезирующего агента, значительно выше, из-за чего повышается вероятность дезориентирующих побочных эффектов. В обзорной статье, написанной в 2013 году, говорится, что, «несмотря на ограниченность имеющихся данных, имеются свидетельства того, что кетамин может быть жизнеспособным вариантом для лечения резистентной боли в случае рака». Низкие дозы кетамина иногда используются при лечении комплексного регионального болевого синдрома (КРБС). В систематическом обзоре 2013 года были обнаружены лишь низкокачественные доказательств, подтверждающие использование кетамина для лечения КРБС.

Депрессия

Кетамин был протестирован в качестве средства для лечения резистентного , и для оказания помощи людям, пытавшимся покончить с собой и находящихся в отделении реанимации. Препарат часто проявляет кратковременную эффективность. Качество доказательств, подтверждающих его пользу, однако, как правило, является низким. Препарат дается при помощи одного внутривенного вливания в более меньших дозах, чем принято использовать в анестезии. Предварительные данные указывают на то, что препарат производит быстрое (в течение 2-х часов) и относительно устойчивое (продолжительностью около 1-2 недель) снижение симптомов у некоторых людей. Первоначальные исследования показали быстрое начало действия препарата и то, что он блокирует глутаматные рецепторы NMDA. Механизм его действия отличается от большинства современных антидепрессантов.

Рекреационное использование

Использование кетамина в качестве рекреационного наркотика может быть смертельно опасным. В Англии и Уэльсе в 2005-2013 годы от кетамина умерло более 90 человек (в том числе в результате случайных отравлений, утопления, ДТП, а также намеренного самоубийства). Большинство смертей наблюдалось среди молодых людей. Эта статистика привела к ужесточению мер регулирования (например, перенос кетамина из класса С в класс запрещенных веществ В в Великобритании). В отличие от других известных диссоциативов, таких как фенциклидин (PCP) и декстрометорфан (ДХМ), кетамин является препаратом очень короткого действия. Его эффекты начинают вступать в силу через приблизительно 10 минут после приема, а его галлюциногенные эффекты длятся в течение 60 минут при интраназальном или инъекционном введении и до двух часов при пероральном приеме. При приеме субанестезирующих доз (доз, меньше необходимых с медицинской точки зрения), кетамин производит диссоциативное состояние, характеризующееся чувством отрешенности от своего физического тела и внешнего мира, известное под названиями «деперсонализация» и «дереализация». При приеме достаточно высоких доз, пользователь может испытать особое состояние, которое на жаргоне называется «К-hole» и характеризуется крайней степенью диссоциации с визуальными и слуховыми галлюцинациями. Джон Лилли, Марсия Мур и Д. М. Тернер (среди других) уже описали свой энтеогенный опыт с кетамином. Мур и Тернер умерли преждевременно (первый в результате переохлаждения, второй утонул), предположительно, в результате использования кетамина.

Побочные эффекты

Кетамин, как правило, безопасен для применения у тяжелобольных пациентов, когда его вводит медперсонал, прошедший специальную подготовку. Даже в этих случаях, побочные эффекты кетамина включают один или более из нижеперечисленных:

Сердечно-сосудистые: аномальный сердечный ритм, замедление или ускорение сердечного ритма, высокое или низкое кровяное давление

Центральная нервная система: Кетамин традиционно противопоказан людям с риском внутричерепной гипертензии из-за риска увеличения внутричерепного давления. Однако, риск ВЧГ при приеме кетамина не выше, чем при приеме опиоидов.

Дерматология: Переходная эритема, переходная кореподобная сыпь

Желудочно-кишечные: Анорексия, тошнота, повышенное слюноотделение, рвота

Местные: Боль или экзантема в месте инъекции

Нервно-мышечные и скелетные: Увеличение скелетного мышечного тонуса (тонико-клонические движения)

Глазные: Двойное видение, повышенное внутриглазное давление, нистагм, туннельное зрение

Органы дыхания: обструкция дыхательных путей, апноэ, увеличение бронхиальной секреции, угнетение дыхания, ларингоспазм

Другое: Анафилактический шок, зависимость

У 10-20% больных при приеме кетамина в обезболивающих дозах наблюдаются побочные реакции, которые происходят во время выхода из наркоза, реакции, которые могут проявляться в виде галлюцинаций и бреда. Эти реакции могут быть менее распространены среди некоторых групп пациентов, и при внутримышечном введении, и могут наблюдаться в течение 24 часов после операции; вероятность таких реакций может быть снижена за счет минимизации стимуляции пациента во время восстановления и при предварительном приеме бензодиазепина, наряду с низкой дозы кетамина. Пациентам, которые испытывают серьезные реакции, может потребоваться применение небольшой дозы барбитурата короткого или ультракороткого действия. При приеме доз, превышающих анестезирующие дозы, более чем 10% пациентов сообщают о тонико-клонических судорогах .

Неврологические эффекты

В 1989 году, профессор психиатрии Джон Олни сообщил о том, что кетамин вызывает необратимые изменения в двух небольших участках мозга крыс, которые, однако, значительно отличаются от человеческого мозга в плане метаболизма, поэтому не будут наблюдаться в организме человека. Первое масштабное, лонгитюдное исследование кетаминщиков показало, что постоянные пользователи кетамина (принимающие его в среднем 20 дней в месяц) чаще страдают депрессиями и нарушениями памяти при измерении нескольких параметров, в том числе словесной, кратковременной памяти и зрительной памяти. У пользователей, редко принимающих кетамин (в среднем, 3,25 дней в месяц) и у бывших пользователей кетамина не было обнаружено различий от контрольной группы в характеристиках памяти, внимания и психологического благополучия. Это предполагает, что редкое использование кетамина не вызывает когнитивного дефицит, и что дефицит, который может наблюдаться, может быть обратимым при прекращении использование кетамина. Тем не менее, абстинентные, частые и нечастые пользователи демонстрируют более высокие баллы в тестах на бредовые симптомы, чем контрольная группа. В одном исследовании было показано, что кратковременное воздействие высоких концентраций кетамина на культуры ГАМКергических нейронов приводит к значительной потере дифференцированных клеток, и что концентрации кетамина, индуцирующие неклеточную смерть (10 мг / мл), могут инициировать долгосрочные изменения в дендритном разветвлении в дифференцированных нейронах. В том же исследовании также было продемонстрировано длительное (> 24 ч) введение кетамина в низких концентрациях (0,01 мкг / мл), что может вмешиваться в поддержание архитектуры дендритного разветвления. Эти результаты указывают на то, что хроническое воздействие низких, субанестезирующих, концентраций кетамина, не влияющих на выживаемость клеток, может нарушить поддержание и развитие нейронов. Более поздние исследования нейротоксичности кетамина были сосредоточены на приматах в попытке использовать более точную модель, чем грызуны. В одном из таких исследований, суточные дозы кетамина вводили в соответствии с типичными рекреационными дозами (1 мг/кг внутривенно) макакам-подросткам в различные периоды времени. У обезьян, которым ежедневно, в течение шести месяцев, вводили инъекции, наблюдалось снижение двигательной активности и были обнаружены показатели повышенной гибели клеток в префронтальной коре, чего не наблюдалось после одного месяца применения. Исследование, проведенное на макаках-резусах, показало, что 24-часовая внутривенная инфузия кетамина вызывала признаки повреждения мозга у животных в пятидневном, но не в 35-дневном, возрасте. Некоторые неонатальные специалисты не рекомендуют использовать кетамин в качестве анестезирующего средства у новорожденных детей из-за его потенциальных побочных эффектов на развивающийся мозг. Эти нейродегенеративные изменения в начале развития наблюдаются также и при приеме других препаратов с таким же механизмом действия на рецептор NMDA (антагонизм), как кетамин. Кратковременные эффекты кетамина вызывают когнитивные нарушения, в том числе, снижение внимания, уменьшение беглости речи, ухудшение кратковременной памяти и исполнительной функции, а также изменения в восприятии по типу .

Воздействие на мочевыводящие пути

В 2011 году был проведен систематический обзор, в котором исследовалось 110 сообщений о симптомах раздражения мочевых путей в результате злоупотребления кетамином. Эти симптомы носят совокупное название «язвенный цистит, вызванный употреблением кетамина», и включают в себя недержание мочи, снижение растяжимости мочевого пузыря, снижение объема мочевого пузыря, гиперактивность детрузора и болезненная гематурия (наличие крови в моче). В некоторых случаях также сообщалось о двустороннем гидронефрозе и почечном папиллярнам некрозе. У мышей был исследован патогенез папиллярного некроза. В качестве возможного механизма была предложена мононуклеарная воспалительная инфильтрация в почечных сосочках в результате кетаминовой зависимости. Время появления симптомов нижних мочевыводящих путей зависит, в частности, от тяжести и длительности использования кетамина; однако, неясно, соотносится ли тяжесть и длительность использования кетамина линейно с проявлением этих симптомов. Во всех зарегистрированных случаях, когда пользователь применял более 5 г кетамина/ день, наблюдались симптомы нижних мочевыводящих путей. Симптомы мочевыводящих путей, как представляется, наиболее распространены у кетаминщиков, употребляющих препарат ежедневно в течение длительного времени. Эти симптомы представлены только в одном случае медицинского применения кетамина. Тем не менее, после снижения дозы, симптомы ослаблялись. Управление этими симптомами, прежде всего, включает в себя прекращение приема кетамина. Другие методы включают прием антибиотиков, НПВС, стероидов, антихолинергических средств и растяжение мочевого пузыря. У некоторых пациентов, облегчение может быть достигнуто при помощи инстилляции гиалуроновой кислотой и одновременного прекращения приема пентозанполисульфата и кетамина, но в последнем случае, неясно, наступает ли облегчение в результате прекращения приема кетамина, или же из-за приема полисульфата пентозана, или в результате сочетания обоих факторов. Для того, чтобы чтобы в полной мере оценить эффективность этих процедур, требуется дальнейшее наблюдение за пациентом.

Проблемы с печенью

В историях болезни трех пациентов, которых лечили эскетамином для облегчения хронической боли, после повторного введения инфузий кетамина, наблюдались аномалии печеночных ферментов, при этом значения ферментов печени возвращались ниже верхнего референтного предела в нормальный диапазон после прекращения приема препарата. В связи с этим, при таком лечении необходимо контролировать ферменты печени.

Взаимодействия

Другие препараты, которые повышают артериальное давление, могут взаимодействовать с кетамином, оказывая дополнительный эффект на кровяное давление. Эти препараты включают: стимуляторы, антидепрессанты, СИОЗС и ингибиторы МАО. Потенциальными эффектами могут быть: повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, сердцебиения, аритмия. Кетамин может увеличить воздействие других седативных средств, в том числе , опиоидов и .

Фармакология

Применение

В медицинских учреждениях, кетамин обычно вводится внутривенно или внутримышечно. Кетамин можно начинать принимать перорально, или же сначала - при помощи подкожной инфузии, а после купирования боли – перорально. Биодоступность гидрохлорида кетамина при пероральном приеме составляет около 20%

Пероральный кетамин легко расщепляется желчными кислотами, таким образом, имеет низкую биодоступность (около 20%). Часто для борьбы с этой проблемой используются сосательные таблетки или «жевательный мармелад» для сублингвального или буккального поглощения.

Некоторые специалисты прекращают введение подкожных инфузий после первой дозы перорального кетамина. Другие постепенно уменьшают дозу инфузии по мере увеличения пероральной дозы.

Механизм действия

Кетамин действует преимущественно в качестве антагониста рецептора NMDA, что объясняет большую часть его эффектов. Однако, полная фармакология кетамина является более сложной, и известно, что препарат может непосредственно взаимодействовать со множеством других участков в различной степени. Известные действия кетамина включают в себя:

Неконкурентный антагонист рецептора NMDA (NMDAR)

Отрицательный аллостерический модулятор рецептора nACh

Слабый агонист μ-опиоидных и каппа-опиоидных рецепторов (от 10 до 20 раз меньшее сродство по отношению к NMDA рецептору, соответственно), и очень слабый агонист б-опиоидных рецепторов

Агонист рецептора D2

Слабый антагонист рецептора mACh (от 10 до 20 раз меньше сродства к NMDA рецептору)

Ингибитор обратного захвата серотонина, допамина, норэпинефрина

Потенциалзависимый натриевый канал и блокатор кальциевых каналов L-типа и блокатор HCN1 катионного канала

Ингибитор синтазы оксида азота

Агонист σ -рецептора 1 и 2 (сродство в мкм).

Кетамин, по-видимому, ингибирует NMDA-рецептор путем связывания на открытом канале и на аллостерическом участке. S (+) и R (-) стереоизомеры связываются с различным сродством: Ki = 3200 и 1100 нм, соответственно. Значимость этих дополнительных механизмов в терапевтических эффектах кетамина плохо понимается, из-за его относительно сложного фармакологического профиля.

Эффекты кетамина в центральной нервной системе

Антагонизм NMDA рецептору отвечает за такие эффекты, как анестезия, амнезия, диссоциация и галлюциногенные эффекты, хотя активация каппа-опиоидных рецепторов и, возможно, сигма и mACh рецепторов может также способствовать его психотомиметическим свойствам. Ингибирование обратного захвата дофамина, скорее всего, лежит в основе эффектов эйфории, хотя дополнительная активация мю-опиоидных рецепторов не может быть исключена. Механизм действия для возможных антидепрессивных эффектов кетамина при более низких дозах еще не выяснен. Антагонизм NMDAR приводит к эффекту аналгезии путем предотвращения центральной сенсибилизации в нейронах спинного рога; другими словами, действие кетамина вмешивается в передачу боли в спинном мозге. Ингибирование синтазы оксида азота уменьшает производство окиси азота – нейромедиатора, участвующего в восприятии боли, что способствует усилению обезболивающего эффекта. Действие кетамина в сигма и μ-опиоидных рецепторах является относительно слабым, и данные о том, что последние играют роль в его обезболивающем действии, являются смешанными. Анальгетическое действие кетамина также связано с его взаимодействием со множеством других участков. В частности, кетамин блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы и натриевые каналы, смягчая гипералгезию; он изменяет холинергическую нейротрансмиссию, которая участвует в механизмах боли; и ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, которые участвуют в нисходящих антиноцицептивных путях.

Эффекты в периферийных системах

Кетамин влияет на катехоламинергическую передачу, как отмечалось выше, производя измеримые изменения в периферических органах и системах, в том числе в сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной и респираторной системах:

Сердечно-сосудистая система: кетамин ингибирует обратный захват катехоламинов, стимулируя симпатическую нервную систему, что приводит к сердечно-сосудистым симптомам.

Желудочно-кишечная система: ингибирование обратного захвата серотонина, как полагают, лежит в основе эффектов тошноты и рвоты.

Дыхательная система: увеличение количества катехоламинов и стимулирование β2 адренергических рецепторов, вероятно, вызывает расширение бронхов, хотя в это могут быть вовлечены также и другие процессы. Точный механизм до конца не изучен.

Фармакокинетика

Кетамин абсорбируется внутривенно, внутримышечно, перорально и местно в силу его водо- и жирорастворимости. При пероральном приеме, он подвергается метаболизму первого прохода, биотрансформируясь в печени при помощи изоферментов CYP3A4 (в основном), CYP2B6 и CYP2C9 (незначительно) в норкетамин (через N-деметилирование) и, наконец, дегидроноркетамин. Промежуточным участком биотрансформации норкетамина в дегидроноркетамин является гидроксилирование норкетамина в дегидроноркетамин при помощи CYP2B6 и CYP2A6. Дегидроноркетамин, а затем норкетамин, являются наиболее распространенными метаболитами кетамина в моче. Являясь основным метаболитом кетамина, норкетамин является в 3-5 раз менее эффективным анестетиком, чем кетамин. Плазменные уровни этого метаболита в три раза выше, чем уровни кетамина после перорального приема. Биодоступность при пероральном приеме достигает 17-20%; биодоступность при других способах введения составляет 93% внутримышечно, 25-50% интраназально, 30% сублингвально, и 30% ректально. Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение одной минуты внутривенно, 5-15 мин внутримышечно, и 30 мин перорально. Продолжительность действия кетамина в клинических условиях составляет от 30 мин до 2 ч внутримышечно и 4-6 ч перорально. Плазменные концентрации кетамина увеличиваются при использовании и других ингибиторов CYP3A4 в связи с ингибированием его превращения в норкетамин.

Химия

Состав

По своей химической структуре, кетамин является производным арилцикологексиламина. Кетамин является хиральным соединением. Большинство фармацевтических препаратов кетамина являются рацемическими; однако, сообщается, что некоторые бренды имеют различия в энантиомерных пропорциях. Более активный энантиомер, эскетамин (S(+)-кетамин), также доступен для использования в медицинских целях под торговой маркой Ketanest S, в то время как менее активный энантиомер, аркетамин (R(-)-кетамин), никогда не продавался как энантиомерный препарат для клинического применения.

История

Медицинское использование

Кетамин был впервые синтезирован в 1962 году Кальвином Стивенсом, профессором химии из Университета Уэйна и консультантом компании Parke-Davis, проводящем исследования по поводу перестановок альфа-гидроксиимина. После многообещающих доклинических исследований на животных, в 1964 кетамин начали исследовать на заключенных. Эти исследования показали, что кетамин имеет короткую продолжительность действия и менее выраженную поведенческую токсичность, что делает его более благоприятным препаратом диссоциативной анестезии по сравнению с фенциклидином (PCP). После утверждения FDA в 1970 году, анестезия при помощи кетамина впервые стала применяться на американских солдатах во время войны во Вьетнаме.

Немедицинское использование

Немедицинское использование кетамина берет начало на Западном побережье Соединенных Штатов в начале 1970-х годов. Раннее использование было зафиксировано в подпольной литературе, например, в серии комиксов The Fabulous Furry Freak Brothers. Кетамин использовался в психиатрических и других научных исследованиях в 1970-х, кульминацией которых стала публикация психонавта Джона Лилли под названием «The Scientist» 1978 года, и труда Марсии Мур и Говарда Аллтуниана «Journeys into the Bright World», в котором документально изображена необычная феноменология кетаминового опьянения. Распространенность немедицинского использования кетамина увеличивалась вплоть до конца века, особенно на рейв-вечеринках. Тем не менее, его использование в качестве «клубного наркотика» отличается от других клубных наркотиков (например, МДМА) в связи с его анестезирующими свойствами (например, невнятная речь, иммобилизация) в более высоких дозах. Кроме того, имеются сообщения об использовании кетамина в качестве «экстази». Использование кетамина в рамках «послеклубного опыта» также описано. Рост популярности кетамина в танцевальной культуре был наиболее заметен в Гонконге в конце 1990-х годов. Прежде чем стать федерально регулируемым веществом в Соединенных Штатах в 1999 году, кетамин был доступен в качестве фармацевтического препарата и в виде чистого порошка, продаваемого крупными партиями. В настоящее время, большая часть кетамина на черном рынке завозится из Китая и Индии. Кроме таких эффектов, как спутанность сознания и амнезия, кетамин может использоваться в преступных целях при изнасиловании.

Легальное положение

Кетамин входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Увеличение незаконного использования кетамина вызвало его перемещение в Список III Закона о контролируемых веществах Соединенных Штатов в августе 1999 года. В Соединенном Королевстве, кетамин входит в класс C с 1 января 2006 года. 10 декабря 2013 года, Консультативный совет Великобритании по злоупотреблению наркотиками (ACMD) рекомендовал правительству переквалифицировать кетамин в Класс B. 12 февраля 2014 года Министерство внутренних дел объявило, что последует этому совету «в свете доказательств хронических вреда, связанного с использованием кетамина, в том числе хронического повреждения мочевого пузыря и других повреждений мочевыводящих путей». Государственный министр Великобритании по предупреждению преступности, Норман Бейкер, в ответ на совет ACMD, заявил, что вопрос о внесении препарата в разные списки для медицинского и ветеринарного использования «будет решаться отдельно». В Канаде с 2005 года кетамин входит в Список I. В Гонконге с 2000 года кетамин входит в Список 1 Главы 134 Опасных наркотических средств. Он может быть использован легально только специалистами в области здравоохранения, в научно-исследовательских целях университетами, или по рецепту врача. К 2002 году, кетамин был классифицирован как препарат класса III на Тайване. Учитывая недавний рост распространенности кетамина в Восточной Азии, рассматривается вопрос о его реструктуризации в класс I или II. В декабре 2013 года, правительство Индии, в ответ на рост злоупотребления и использования кетамина при изнасилованиях, добавило кетамин в список X Закона о препаратах и косметических средствах. Для продажи требуется наличие специальной лицензии и ведение учета всех продаж в течение двух лет.

Русский врач Евгений Крупицкий заявил об обнадеживающих результатах при использовании кетамина при лечении алкогольной зависимости, в сочетании с психоделическими и аверсивными методами. Крупицкий и Кольп кратко изложили свою работу в 2007 году.

Ветеринария

В ветеринарной анестезии, кетамин часто используется благодаря его анестетическому и обезболивающему действию на кошек, собак, кроликов, крыс и других мелких животных. Он является одним из основных ингредиентов «коктейля грызунов», смеси лекарственных препаратов, используемых для анестезии грызунов. Ветеринары часто используют кетамин в сочетании с седативными препаратами для сбалансированной анестезии и обезболивания, и в качестве инфузии с постоянной скоростью, чтобы помочь предотвратить усиление боли. Кетамин используется для купирования боли у крупных животных, хотя он имеет меньше влияния на коров. Кетамин является основным внутривенным анестетиком, используемым в хирургии лошадей, часто в сочетании с детомидином и тиопенталом или иногда с