Пенициллин: показания, противопоказания и побочные эффекты. Список антибиотиков пенициллинового ряда, показания к приему препаратов

Пенициллин является одним из известнейших антибиотиков в истории человечества. Согласно данным опроса Лондонского Музея науки, открытие пенициллина находится на втором месте по значимости в рейтинге величайших открытий человечества. Его открытие произошло в начале XX века, а активное использование пенициллина в качестве лекарства было начато во время Второй мировой войны.

Пенициллин является продуктом жизнедеятельности грибка плесени Penicillium. Его лечебное воздействие распространяется практически на все грамположительные и некоторые грамотрицательные бактерии (стафилококки, гонококки, спирохет и т.д.).

Применение пенициллина

Хорошая переносимость пенициллина делает возможным его применение при большом количестве заболеваний:

сепсисы;
газовая гангрена;
обширные поражения кожных покровов в результате ранений;
рожа;
абсцесс мозга;
заболевания, передающиеся половым путем (гонорея, сифилис);
ожоги высокой степени (3 и 4);
холецистит;
крупозная и очаговая пневмонии;
фурункулезы;
офтальмологические воспаления;
заболевания ушей;
инфекции верхних дыхательных путей.

В детской педиатрии лечение пенициллином может быть назначено при:

септикопиемии (разновидность сепсиса с образованием взаимосвязанных абсцессов в разных органах);
сепсис пупочной области у новорожденных;
отитах, пневмониях у новорожденных и у детей раннего возраста;
гнойных плевритах и менингитах.

Формы выпуска пенициллина

Пенициллин выпускает в виде порошка, который перед инъекцией разводится специальным раствором. Уколы могут производиться внутримышечно, подкожно, внутривенно. Также раствор пенициллина может использоваться в качестве ингаляции и капель (для ушей и глаз).

Препараты пенициллиновой группы

Из-за своего воздействия на клетки бактерий (подавление химических реакций, необходимых для жизни и размножения бактериальных клеток) препараты на основе пенициллина выделены в отдельную классификационную группу. К препаратам природной группы пенициллина относятся:

Прокаин;
Бициллин;
Ретарпен;
Оспен;
бензилпенициллина натриевая соль;
бензилпенициллина калиевая соль.

Природным пенициллинам присуще наиболее щадящее воздействие на организм. Со временем бактерии стали устойчивы к природным пенициллинам и фармацевтическая промышленность начала разрабатывать полусинтетические пенициллины:

Ампициллин;
Оксицеллин;
Ампиокс.

Побочные действия полусинтетических препаратов выражены более ярко:

расстройства со стороны ЖКТ;
дисбактериоз;
кожные аллергические реакции;
анафилактический шок.

В настоящее время разработано уже четвертое поколение препаратов, содержащих пенициллин.

В современной медицине антибиотики группы пенициллина широко используются при стандартных формах воспалительных заболеваний. Хотя в последнее время более часто используются полусинтетические пенициллины, простой вариант этого лекарственного средства не редко оказывается незаменимым , отитов, циститов и ангин у детей.

Антибиотик пенициллин это одна из первых форм антибактериальных средств направленного действия, изобретенных человеком. Во время своего открытия это был мощный препарат, который помогал спасать жизни больных пневмонией и . До изобретения пенициллина воспаление легких почти в 90 % случаев было смертельно опасным заболеванием. Но, спустя несколько лет медики начали отмечать снижение активности антибиотика пенициллина в отношении подавляющего большинства болезнетворных возбудителей. Это послужило толчком к тому, чтобы разрабатывать новейшие антибактериальные средства.

Однако, с каждым новым поколением антибиотики приобретали не только мощные противобактериальные свойства, но и сильнейшие побочные действия. при этом простой, полностью природный пенициллин постепенно забывался. На сегодняшний день применение пенициллина первого поколения рекомендуется всеми зарубежными микробиологами. Суть этого проста. Сразу же после изобретения пенициллина постепенное снижение его активности стало проявляться благодаря мутациям бактерий. Они стали приспосабливаться к этому антибиотику, вырабатывать против него своеобразный иммунитет. В дальнейшем этот процесс прогрессировал. Человек изобретал новые , бактерии — новые формы приспособления.

По данным последних микробиологических исследований устойчивость к антибиотику пенициллин у бактерий низкая. Это значит, что его с успехом можно применять при лечении бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к этому препарату бактериями.

Основное фармакологическое действие пенициллина направлено на нарушение синтеза белков в клетках бактерий. В результате нарушения проницаемости клеточной мембраны вызывает разрушение и гибель бактерий. Это обуславливает его быстрое бактерицидное действие. В отличии от других антибиотиков не замедляет размножение возбудителей, а провоцирует их исчезновение.

Экспериментально доказана низкая устойчивость к пенициллину у:

грамположительных бактерий, вызывающих воспаление органов дыхания и мочевыводящей системы;
грамотрицательных бактерий группы кокков, в том числе вызывающих менингит, гонорею, сифилис;
бактерий группы актиномицетов.

Максимальная концентрация в биологических средах человеческого организма достигается при внутримышечном введении препарата. При этом нарастание процентного содержания начинается спустя 5 минут после инъекции пенициллина и достигает своего максимуму спустя 30 минут. Антибиотик пенициллин свободно проникает в кровь, мочу, желчь, связываясь с белками плазмы крови. Для него недоступны спинномозговая жидкость, ткани в области глаза и предстательная железа. Поэтому при лечении и гонореи у мужчин пенициллин применяется в сочетании с другими лекарственными средствами.

Антибиотик пенициллин выпускается в таблетках и флаконах для инъекций в виде сухого порошка. Перед использованием его разводят с помощью физиологического раствора натрия хлорида или новокаина.

Где находит пенициллин применение

Пенициллин применение находит при терапии воспалительных бактериальных инфекций верхних дыхательных путей. В частности, хорошие показатели он дает при лечении катаральной и лакунарной ангины. Эффективен препарат в сочетании с сульфаниламидами при лечении не осложненных форм пневмонии. Используется при лечении пиелонефритов, последствий мочекаменной болезни, циститов в сочетании с препаратами нитрофуранового ряда.

Среди других показаний к применению пенициллина можно отметить:

воспаления и гнойные поражения эпидермиса, включая рожистые состояния;
отиты и синуситы;
хронические и острые формы плевритов с выпотом;
эндокардит, перикардит, ревматические пороки сердца;
некоторые инфекции, передающиеся половым путем (сифилис, уреаплазмоз, токсикоплазмоз);
инфекционные заболевания, среди которых наиболее успешно поддаются лечению пенициллином скарлатина и сибирская язва.

Пенициллин не эффективно использовать при кишечных инфекциях, в частности при дизентерии, сальмонеллезе. Этот препарат не облает устойчивостью в кислой среде и быстро разрушается в кишечнике под воздействием пенициллиназы.

Лечение пенициллином воспалительных заболеваний

Для эффективного лечения пенициллином воспалительных заболеваний важны два фактора. Это правильный подбор метода введения и точное определение суточной и разовой дозировки. Рекомендуется курс лечения при острых состояниях и тяжелом течении заболеваний начинать с внутримышечного введения. Период полураспада пенициллина в тканях и жидкостях организма человека составляет чуть более 4 часов. Поэтому для поддержания максимальной концентрации следует инъекции делать с интервалом в 4 часа. Т.е. необходимо 6 кратное суточное введение пенициллина для получения качественного результата лечения.

Дозировка рассчитывается исходя из веса больного, тяжести его состояния и типа возбудителя. Примерные дозировки можно увидеть в приведенной ниже таблице, курс лечения составляет не менее 10 суток.

Можно ли пенициллин детям

Пенициллин детям можно назначать с 1 года. В более раннем возрасте этот препарат может оказывать отогенное воздействие, что в дальнейшем негативно отобразится на развитии слуха у малыша. Инъекции пенициллина детям можно производить только в условиях стационара. В домашних условиях допускается только пероральный прием препарата.

Использование пенициллина при беременности и лактации

Во время беременности пенициллин категорически запрещен для внутримышечного и внутреннего использования. Допускается использовать в виде мази на ограниченных участках кожи.

В период кормления грудью также следует исключить прием пенициллина. Он с легкостью проникает в грудное молоко и оказывает крайне негативное воздействие на грудного ребенка.

Аллергия на пенициллин

Аллергия на пенициллин встречается достаточно часто. При этом аллергическая реакция после внутримышечного введения не редко развивается по типу анафилактического шока, что опасно для жизни больного. Поэтому перед назначением пенициллина необходимо обязательное проведение кожной пробы.

Для этого медсестра делает небольшую царапину на внутренней стороне предплечья больного. На раневую поверхность наносится приготовленный для инъекции раствор пенициллина. Спустя 30 минут проверяется реакция. Если на месте царапины присутствует даже небольшое покраснение, пенициллин использовать у данного больного нельзя.

Для снижения уровня местного раздражения перед инъекцией пенициллин следует разводить раствором новокаина. Хотя обычно рекомендуется разведение раствором натрия хлорида.

Пенициллин фармакология

Фармакодинамика

Водорастворимый бензилпенициллин, который оказывает бактерицидное действие на чувствительные микроорганизмы - это краткая характеристика лекарственного средства Пенициллин. Действующее вещество медикамента - натриевая соль бензилпенициллина - подавляет биосинтез клеточной стенки за счет блокады пенициллинсвязывающих белков.

Резистентность

Не при всех бактериальных заболеваниях проявляет свой эффект Пенициллин. Механизм действия активного компонента препарата не срабатывает при:

инактивации бета-лактамазами: бензилпеницилин чувствителен к бета-лактамазы и поэтому неактивен в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазу (например, стафилококков или гонококков);
снижении родства пенициллинсвязывающих белков к пенициллину в результате мутаций;
недостаточном проникновении пенициллина у грамотрицательных бактерий через их внешнюю клеточную стенку, что приводит к недостаточному торможению пенициллинсвязывающих белков;
срабатывании рефлюксных насосов, которые выводят натриевую соль бензилпенициллина из клетки;
кросс-резистентности к другим пенициллинам и цефалоспоринам.

Информация о резистентности возбудителей

Благоприятные виды

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Actinomyces israelii, Corynebacterium diphtheriae, Erysipelothrix rhusiopathiae, Gardnerella vaginalis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus dysgalactiae subsp. Equisimilis (Group C & G streptococci)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Borrelia burgdorferi, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis.

Анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Fusobacterium spp., Peptoniphilus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella parvula.

Другие микроорганизмы: Treponema pallidum.

Виды, у которых приобретенная резистентность может стать проблемой при лечении

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae.

Естественно устойчивые виды

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecium, Nocardia asteroids.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: все Enterobacteriaceae species, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Legionella pneumophila, Mycoplasma spp.

Фармакокинетика

Всасывание

Бензилпеницилин НЕ кислотостойкий, поэтому вводится только парентерально. Щелочные соли бензилпенициллина быстро и полностью всасываются после инъекции. Максимальные уровни в плазме крови 150-200 МЕ / мл достигаются через 15-30 минут после введения 10 млн МЕ. После кратковременных инфузий (30 минут) уровни могут достигать максимума в 500 МЕ / мл. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 55% общей дозы.

Распределение

После применения пенициллина в высоких дозах терапевтические концентрации достигаются также в труднодоступные тканях, таких как клапаны сердца, кости и ликвор. Бензилпенициллин проникает через плаценту. 10-30% от концентрации в плазме крови матери обнаруживаются в крови плода. Высокие концентрации также достигаются в амниотической жидкости. С другой стороны, проникновение в грудное молоко является низким. Объем распределения составляет около 0,3-0,4 л / кг у детей около 0,75 л / кг. Связывание с белками плазмы крови составляет около 55%.

Метаболизм и выведение

Выводится в основном (50-80%) в виде неизмененного вещества через почки (85-95%) и в меньшей степени в активной форме с желчью (около 5%). Период полувыведения составляет около 30 минут у взрослых со здоровыми почками.

Клинические характеристики

Пенициллин назначение

Инфекционные заболевания, вызванные пенициллинчувствительными микроорганизмами:

сепсис;
раневые инфекции и инфекции кожи;
дифтерия (как дополнение к антитоксину);
пневмония;
эмпиема;
эризипелоид;
перикардит;
бактериальный эндокардит;
медиастенит;
перитонит;
менингит;
абсцессы мозга;
артрит;
остеомиелит;
инфекции половых путей, вызванные фузобактериями.

Специфические инфекции:

сибирская язва;
инфекции, вызванные клостридиями, включая столбняк, листериоз, пастереллез;
лихорадку, вызванную укусами крыс;
фузоспирохетоз, актиномикоз;
лечение осложнений, вызванных гонореей и сифилисом;
боррелиоз Лайма после первой стадии заболевания.

Противопоказания

гиперчувствительность к бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам и цефалоспоринам), следует принимать во внимание возможность перекрестной аллергии;
новорожденные, матери которых имеют повышенную чувствительность к антибиотикам группы пенициллина;
эпилепсия (при интралюмбальном введении);
тяжелые аллергические реакции и бронхиальная астма в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

с бактериостатическими антибиотиками, поскольку пенициллины действуют на пролиферирующие микробы;
с глюкозой;
с противовоспалительными средствами;
с противоревматическими препаратами;
с жаропонижающими (индометацином, фенилбутазоном, салицилатами в высоких дозах);
с тиазидными диуретиками;
с фуросемидом;
с этакриновой кислотой;
с аллопуринолом;
с препаратами меди, ртути и цинка.

Применение бензилпенициллина может в отдельных случаях привести к снижению эффективности пероральных контрацептивов.

Влияние на показатели лабораторных исследований

положительный прямой тест Кумбса часто развивается (≥ 1% до <10%) у пациентов, получающих 10000000 МЕ (эквивалентно 6 г) бензилпенициллину или более в сутки. После отмены пенициллина, тест может оставаться положительным в течение от 6 до 8 недель;
определение белка в моче с использованием методов осаждения (сульфосалициловой кислоты, трихлоруксусной кислоты), метод Фолина-Чокальтеу-Лоури или метод Биурета может привести к ложно-положительным результатам. Поэтому следует соблюдать осторожность при интерпретации результатов таких тестов у больных, получающих пенициллин. На определение белка с помощью теста полоски пенициллин не влияет;
в равной степени, определение мочевой кислоты с использованием нингидрана может привести к ложно-положительным результатам;
пенициллины связываются с альбумином. В методах электрофореза для определения альбумина, может быть ошибочная псевдобисальбуминемия;
во время терапии пенициллином неферментативное определение глюкозы в моче может оказаться ложно-положительным. Ферментные тесты глюкозы в моче следует применять больным, принимающим пенициллин, поскольку на них не влияет данное взаимодействие;
при определении 17-кетостероидов (с использованием реакции Циммермана) в моче может отмечаться увеличение их значения.

Особенности применения

Перед началом лечения необходимо сделать предварительный тест на возможность возникновения реакции гиперчувствительности на пенициллины и цефалоспорины. У больных с гиперчувствительностью к цефалоспоринам следует учитывать возможность перекрестной аллергии.

Тяжелые и иногда летальные случаи гиперчувствительности (анафилактические реакции) наблюдались у больных, находившихся на пенициллиновой терапии. Такие реакции возникают чаще у пациентов с известными тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе. Лечение препаратом необходимо прекратить и заменить другим соответствующим лечением. Может потребоваться лечение симптомов анафилактической реакции, например немедленное введение адреналина, стероидов (внутривенно) и неотложная терапия дыхательной недостаточности.

С особой осторожностью следует применять препарат пациентам со следующими заболеваниями и состояниями:

аллергический диатез (крапивница или сенная лихорадка) или астма (повышенный риск развития реакций гиперчувствительности);
тяжелые сердечно-сосудистые заболевания или тяжелые электролитные нарушения любого другого происхождения;
почечная недостаточность;
поражение печени;
эпилепсия, отек головного мозга или менингит (повышенный риск развития судорог, особенно при введении высоких доз (> 20 МЕ млн) пенициллина);
существующий мононуклеоз (повышенный риск развития кожной сыпи);
при лечении сопутствующих инфекций у больных с острым лимфолейкозом (повышенный риск кожных реакций);
дерматомикозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Бензилпенициллин проникает через плацентарный барьер и его концентрация в плазме крови плода через 1-2 часа после введения соответствует концентрации в сыворотке крови матери. Имеющиеся данные по применению препарата в период беременности свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на плод / новорожденного. Препарат можно применять в период беременности после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Бензилпенициллин проникает в незначительном количестве в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск развития гиперчувствительности у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Применение препарата в этот период возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

У младенцев, которые находятся на частичном искусственном вскармливании, грудное вскармливание нужно прекратить, если мать принимает бензилпенициллин. Восстановление грудного кормления возможно через 24 часа после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Негативного влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не наблюдалось.

Пенициллин дозировка и способ применения

Перед введением необходимо собрать у пациента анамнез переносимости препарата и провести предварительную внутрикожную пробу на его переносимость. Для приготовления раствора используют только воду для инъекций.

Возраст (масса тела)

Обычная доза

(в/м, в/в введение)

Высокая доза

(в/в введение)

Недоношенные и новорожденные дети (до 2-х недель)

0,03-0,1 млн МО/кг/сут

2 введения

0,2-0,5 млн МО/кг/сут

2 введения

Новорожденные дети (от 2-х до 4-х недель)

0,03-0,1 млн МО/кг/сут

3-4 введения

0,2-0,5 млн МО/кг/сут

3-4 введения

Груднички от 1 мес и дети до 12 лет

0,03-0,1 млн МО/кг/сут

4-6 введений

0,1-0,5 млн МО/кг/сут

4-6 введений

Взрослые и дети от 12 лет

1-5 млн МО/сут

4-6 введений

10-40 млн МО/сут

4-6 введений

Для недоношенных и новорожденных детей (до 2-х недель) интервал дозы должен быть не менее 12 часов.

Дозирование при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек разовые дозы и интервалы между ними должны быть установлены в соответствии с показателями клиренса креатинина.

Взрослые и подростки

Груднички от 1 месяца и дети до 12 лет

Клиренс креатинина, мл/мин

Креатинин сыворотки крови, мг %

Суточная доза препарата

0,03-0,1 млн МО/кг/сут

разделенные на 4-6 доз

0,02-0,06 млн МО/кг/сут

разделенные на 2-3 дозы

0,01-0,4 млн МО/кг/сут

разделенные на 2 дозы

Если функция почек нарушена от умеренной до серьезной степени (скорость клубочковой фильтрации = 10-50 мл / мин / 1,73 м2), нормальную дозу вводить каждые 8-12 часов. В очень тяжелых случаях нарушения функции почек или почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <10 мл / мин / 1,73 м2), нормальную дозу вводить через каждые 12 часов.

Недоношенные и новорожденные дети (в возрасте до 4-х недель)

Не применять для недоношенных и новорожденных детей с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Снижение дозы не требуется при условии, что функция почек не нарушена.

Способ применения

Препарат вводить (в / в) в виде инъекций или кратковременных инфузий и внутримышечно (в / м).

Для приготовления раствора для в / в инъекций растворить в 10 мл воды для инъекций не более 10 млн МЕ бензилпенициллина.

При в / м введении общий объем вводимой жидкости не должна превышать 5 мл на одно место инъекции. При повторных инъекциях места введения препарата следует менять. Высокие дозы вводить в / в капельно. У детей могут возникнуть тяжелые местные реакции при введении, поэтому желательно использовать внутривенный способ введения.

Для приготовления инфузионного раствора 10-20 млн МЕ бензилпенициллина растворить соответственно в 100 или 200 мл воды для инъекций. При указанных соотношениях получают раствор, близкий к изотонического.

Внимание: церебральные приступы могут возникнуть при быстром введении.

Обычная продолжительность лечения составляет 10 - 14 дней для большинства показаний. Однако продолжительность лечения должна быть скорректирована в соответствии с тяжестью инфекции, чувствительности возбудителя, клинического и бактериологического статуса пациента. Лечение следует продолжать еще в течение 2-3 дней после исчезновения основных симптомов заболевания.

Дети и препарат

Назначать детям от рождения. С особой осторожностью следует применять препарат детям в возрасте до 2 лет.

Передозировка

Симптомы передозировки в значительной мере соответствуют характеру побочных эффектов. Возможны желудочно-кишечные расстройства и нарушения водно-электролитного баланса. Возможна повышенная нервно-мышечная возбудимость или склонность к церебральным судорогам.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Лечение включает гемодиализ, промывание желудка и симптоматическую терапию; особое внимание следует уделять водно-электролитному балансу.

Пенициллин побочные эффекты

Высокая аллергенность и частота развития нежелательных явлений характерны для лекарственного средства Пенициллин. Побочные действия имеют следующие критерии оценки: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Кроме того, возможны гемолитическая анемия, нарушения свертывания крови и положительный результат при проведении теста Кумбса. Сообщалось о продлении времени кровотечения и протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: единичные - аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, лихорадка, боль в суставах, анафилактические или анафилактоидные реакции (астма, тромбоцитопеническая пурпура, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта) . Парааллергические реакции могут возникать у пациентов с дерматомикозами, поскольку они могут быть следствием антигенности между пенициллином и продуктами метаболизма дерматофитов. Сообщалось о сывороточной болезни, реакции Яриша-Герксгеймера в сочетании со спирохетной инфекцией (сифилис и клещевой боррелиоз).

Со стороны нервной системы: редко - при инфузии большой дозы (взрослым более 20 млн МЕ) особенно высокий риск возникновения судорог у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, эпилепсией, менингитом, отеком головного мозга или при использовании аппарата для экстракорпорального кровообращения, нейротоксические реакции, включая гиперрефлексию, миоклонические подергивания; кома, симптомы менингизма, парестезии. Нейропатия.

Со стороны метаболизма и питания: редко - нарушение баланса электролитов, которое возможно при быстром введении дозы свыше 10 млн МЕ, повышение уровня азота в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительного тракта: редко - стоматит, глоссит, окраска языка в черный цвет, тошнота, рвота, диарея. Если диарея появляется во время лечения, нужно рассмотреть возможность псевдомембранозного колита.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - гепатит, застой желчи.

Со стороны кожи: пемфигоид.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко - интерстициальный нефрит, нефропатия (при в / в введении дозы свыше 10 млн МЕ), альбуминурия, цилиндрурия и гематурия. Олигурия или анурия, как правило, проходят через 48 часов после отмены терапии. Диурез может быть восстановлен после применения 10% раствора маннита.

Первыми антибиотиками стали препараты пенициллинового ряда. Лекарства помогли спасти от инфекций миллионы людей. Препараты эффективны и в наше время – их постоянно модифицируют, совершенствуют. На основе пенициллинов разработаны многие популярные противомикробные средства.

Общие сведения о пенициллиновых антибиотиках

Первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, являются пенициллины (Penicillium). Их родоначальником считается бензилпенициллин. Вещества принадлежат к широкому спектру β-лактамных антибиотиков. Общим признаком бета-лактамной группы является наличие в структуре четырехчленного бета-лактамного кольца.

Пенициллиновые антибиотики угнетают синтез особого полимера – пептидогликана. Он вырабатывается клеткой для построения мембраны, а пенициллины препятствуют образованию биополимера, что приводит к невозможности формирования клетки, вызывает лизис обнаженной цитоплазмы и гибель микроорганизма. На клеточную структуру человека или животных лекарство не оказывает губительного воздействия по причине того, что в их клетках пептидогликан отсутствует.

Пенициллины хорошо сочетаются с другими лекарственными препаратами. Их эффективность ослабевает при комплексном лечении совместно с бактериостатиками. Пенициллиновый ряд антибиотиков эффективно применяется в современной медицине. Это возможно благодаря следующим свойствам:

Низкая токсичность. Среди всех антибактериальных препаратов пенициллины обладают наименьшим списком побочных эффектов, при условии правильного назначения и соблюдения инструкции. Лекарства разрешены к применению в терапии новорожденных и беременных женщин.
Широкий спектр действия. Современные антибиотики пенициллинового ряда активны в отношении большинства грамположительных, некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Вещества устойчивы к щелочной среде желудка и пенициллиназе.
Биодоступность. Высокий уровень абсорбции обеспечивает способность бета-лактамов быстро распространяться по тканям, проникая даже в ликвор головного мозга.

Классификация пенициллиновых антибиотиков

Противомикробные средства на основе пенициллина классифицируются по многим признакам – принадлежности, совместимости, механизму воздействия. Неспособность природных пенициллиновых веществ противостоять пенициллиназе, определила потребность создания синтетических и полусинтетических препаратов. Исходя из этого, классификация данного типа антибиотиков по способу изготовления является информативной для понимания фармакологических свойств пенициллинов.

Биосинтетические

Бензилпенициллин продуцируется плесневыми грибами Penicillium chrysogenum и Penicillium notatum. По молекулярному строению действующее вещество относится к кислотам. Для медицины его химическим способом соединяют с калием либо натрием, получая в результате соли. Они являются основой порошков для инъекционных растворов, которые быстро всасываются в ткани. Лечебный эффект наступает уже через 10-15 минут после введения, но уже через 4 часа действие вещества заканчивается. Это вызывает потребность многократных инъекций.

Активное вещество быстро проникает в слизистые и легкие, в меньшей степени – в кости, миокард, синовиальную и цереброспинальную жидкости. Для пролонгации действия препаратов, бензилпенициллин соединяют с новокаином. Полученная соль в месте укола образует лекарственное депо, откуда вещество медленно и постоянно поступает в кровь. Это помогло сократить количество инъекций до 2 р/д с сохранением терапевтического эффекта. Данные препараты направлены на продолжительное лечение сифилиса, стрептококковой инфекции, ревматизма.

Биосинтетические пенициллины активны в отношении большинства патогенных микроорганизмов, кроме спирохет. Для лечения инфекций средней тяжести применяется производная бензилпенициллина – феноксиметилпенициллин. Вещество устойчиво к воздействию соляной кислоты сока желудка, поэтому производят его в форме таблеток и применяют перорально.

Полусинтетические антистафилококковые

Природный бензилпенициллин не активен в отношении штаммов стафилококка. По этой причине был синтезирован оксациллин, который угнетает действие бета-лактамаз возбудителя. Полусинтетические пенициллины включают в себя метициллин, диклоксациллин, клоксациллин. Эти препараты в современной медицине используются редко вследствие своей высокой токсичности.

Аминопенициллины

К данной группе антибиотиков относятся ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин. Средства активны к большому спектру возбудителей и выпускаются в таблетках. Недостатком препаратов является неэффективность амоксициллина и ампициллина к штаммам стафилококка. Для лечения таких заболеваний вещества соединяют с оксациллином.

Аминопенициллины быстро всасываются и действуют долгое время. На сутки назначают 2-3 приема таблеток по решению врача. Из побочных эффектов наблюдается только аллергическая сыпь, которая быстро проходит после отмены средства. Препараты применяются для лечения следующих состояний:

инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей;
синусит;
энтероколит;
отит;
возбудитель язвы желудка (Хеликобактер Пилори).

Антисинегнойные

Антибиотики пенициллиновой группы имеют схожее с аминопенициллинами действие. Исключение составляют псевдомонады. Вещества эффективны при лечении заболеваний, вызванных синегнойной палочкой. К препаратам данной группы относятся:

Ингибиторозащищенные комбинированные

Препараты данной группы искусственно синтезированы для повышения резистентности действующего вещества к большинству микроорганизмов. Лекарства получены путем соединения с клавулановой кислотой, тазобактамом, сульбактамом, которые обеспечивают невосприимчивость к бета-лактамазам. Защищенные пенициллины обладают собственным антибактериальным эффектом, усиливая действие основного вещества. Лекарства успешно применяют в терапии тяжелых внутрибольничных инфекций.

Пенициллин в таблетках

Применение пенициллинов в таблетках удобно и выгодно для пациентов. Не нужно тратиться на шприцы для инъекций, лечение проводится на дому самостоятельно. Пенициллиновые антибиотики:

Название	Действующее вещество	Показания	Противопоказания	Цена, руб
Азитромицин	Дигидрат азитромицина	Острый бронхит, импетиго, хламидийный уретрит, боррелиоз, эритема	Заболевания почек, непереносимость компонентов, миастения
Оксациллин	оксациллин	Инфекции суставов, костей, кожи, синусит, бактериальный менингит и эндокардит	Повышенная чувствительность к пенициллинам
Амоксициллин Сандоз	амоксициллин	Тонзиллит, бактериальный фарингит и энтерит, внебольничная пневмония, цистит, эндокардит	Чувствительность к пенициллину, перекрестная аллергия с другими бета-лактамными средствами
Феноксиметилпенициллин	феноксиметилпенициллин	Ангина, бронхит, пневмония, сифилис, гонорея, столбняк, сибирская язва	Фарингит, афтозный стоматит, чувствительность к пенициллинам
Ампициллин	ампициллина тригидрат	Инфекции ЖКТ, бронхолегочные и мочевыводящих путей, менингит, сепсис, рожа	Лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз, нарушение функций печени
Амоксициллин	амоксициллин	Уретрит, пиелонефрит, пневмония, бронхит, листериоз, гонорея, лептоспироз, Хеликобактер	Аллергический диатез, сенная лихорадка, инфекционный мононуклеоз, астма, лимфолейкоз, болезни печени, крови и ЦНС
	азитромицин	Инфекции мягких тканей, кожи, дыхательных путей, болезнь Лайма, цервицит, уретрит	Чувствительность к азитромицину, заболевания печени, сочетание с дигидроэрготамином и эрготамином
Амоксиклав	амоксициллин, клавуланат	Острый отит, синусит, бронхит, заглоточный абсцесс, пневмония, инфекции кожи, гинекологические, желчных путей, соединительной и костной ткани	Болезни печени, лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз, повышенная чувствительность к пенициллинам

В уколах

Для инъекций используется пенициллина G натриевая соль 500 тыс. или 1 млн. ЕД. Порошок отпускается в стеклянных флаконах, закупоренных резиновой крышкой. Перед применением средство разводится водой. Примеры препаратов:

Наименование	Действующее вещество	Показания	Противопоказания	Цена, руб
Ампициллин	ампициллина натриевая соль	Цистит, пиелонефрит, бактериальный синусит, интраабдоминальные и женские половые инфекции	Нарушения работы печени и почек, колит, лейкемия, ВИЧ
Бициллин-1	бензатина бензилпенициллин	Сифилис, скарлатина, бактериальная инфекция кожи	Непереносимость компонентов, склонность к аллергии
Бензинпенециллин	бензинпенециллин	Сепсис, пиемия, остеомиелит, менингит, дифтерия, актиномикоз, скарлатина, бленнорея	Повышенная чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам
Оспамокс	амоксициллин	Пневмония, отит, бронхит, простатит, эндометрит, гонорея, рожа, брюшной тиф, листериоз	Эпилепсия, острый лимфолейкоз, астма, диатез аллергический, сенная лихорадка
Бензилпенициллина новокаиновая соль	бензилпенициллин	Крупозная и очаговая пневмония, сифилис, дифтерия, менингит, септицемия, бленнорея	Гиперчувствительность к пенициллинам, эпилепсия – для эндолюмбальных инъекций

Видео

Пенициллины (penicillina) — группа антибиотиков, продуцируемых многими видами плесеней рода Penicillium, активных в отношении большинства грамположительных, а также некоторых грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков и спирохет). Пенициллины относятся к т.н. бета-лактамным антибиотикам (бета-лактамы).

Бета-лактамы — большая группа антибиотиков, общим для которых является наличие в структуре молекулы четырехчленного бета-лактамного кольца. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Бета-лактамы являются наиболее многочисленной группой из применяемых в клинической практике противомикробных ЛС, занимающей ведущее место в лечении большинства инфекционных заболеваний.

Исторические сведения. В 1928 г. английский ученый А. Флеминг, работавший в St.Mary`s Hospital в Лондоне, обнаружил способность нитчатого гриба зеленой плесени (Penicillium notatum) вызывать гибель стафилококков в культуре клеток. Действующее вещество гриба, обладающее антибактериальной активностью, А. Флеминг назвал пенициллином. В 1940 г. в Оксфорде группа исследователей под руководством Х.В. Флори и Э.Б. Чейна выделила в чистом виде значительные количества первого пенициллина из культуры Penicillium notatum. В 1942 г. выдающийся отечественный исследователь З.В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crustosum. С 1949 г. для клинического использования стали доступны практически неограниченные количества бензилпенициллина (пенициллин G).

В группу пенициллинов входят природные соединения, продуцируемые различными видами плесневого гриба Penicillium , и ряд полусинтетических. Пенициллины (как и другие бета-лактамы) оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы.

К наиболее общим свойствам пенициллинов относятся: низкая токсичность, широкий диапазон дозировок, перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.

Антибактериальный эффект бета-лактамов связан с их специфической способностью нарушать синтез клеточной стенки бактерий.

Клеточная стенка у бактерий имеет жесткую структуру, она придает микроорганизмам форму и обеспечивает их защиту от разрушения. Ее основу составляет гетерополимер — пептидогликан, состоящий из полисахаридов и полипептидов. Его сетчатая структура с поперечными сшивками придает клеточной стенке прочность. В состав полисахаридов входят такие аминосахара как N-ацетилглюкозамин, а также N-ацетилмурамовая кислота, имеющаяся только у бактерий. С аминосахарами связаны короткие пептидные цепи, включающие некоторые L- и D-аминокислоты. У грамположительных бактерий клеточная стенка содержит 50-100 слоев пептидогликана, у грамотрицательных — 1-2 слоя.

В процессе биосинтеза пептидогликана участвуют около 30 бактериальных ферментов, этот процесс состоит из 3 этапов. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы. Транспептидаза — один из пенициллинсвязывающих белков, с которыми взаимодействуют бета-лактамные антибиотики. К пенициллинсвязывающим белкам — ферментам, принимающим участие на конечных стадиях формирования клеточной стенки бактерий, помимо транспептидаз, относятся карбоксипептидазы и эндопептидазы. Они есть у всех бактерий (например, у Staphylococcus aureus их 4, у Escherichia coli — 7). Пенициллины связываются с этими белками с разной скоростью с образованием ковалентной связи. При этом происходит инактивация пенициллинсвязывающих белков, прочность клеточной стенки бактерий нарушается и клетки подвергаются лизису.

Фармакокинетика. При приеме внутрь пенициллины всасываются и распределяются по всему организму. Пенициллины хорошо проникают в ткани и жидкости организма (синовиальная, плевральная, перикардиальная, желчь), где быстро достигают терапевтических концентраций. Исключением являются спинно-мозговая жидкость, внутренние среды глаза и секрет предстательной железы — здесь концентрации пенициллинов низкие. Концентрация пенициллинов в спинно-мозговой жидкости может быть различной в зависимости от условий: в норме — менее 1% сывороточной, при воспалении может возрастать до 5%. Терапевтические концентрации в ликворе создаются при менингите и введении препаратов в высоких дозах. Пенициллины быстро выводятся из организма, преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения у них короткий (30-90 мин), концентрация в моче — высокая.

Существует несколько классификаций ЛС, относящихся к группе пенициллинов: по молекулярной структуре, по источникам получения, по спектру активности и др.

Согласно классификации, представленной Д.А. Харкевичем (2006 г.), пенициллины подразделяются следующим образом (классификация основана на ряде признаков, в т.ч. различиях в путях получения):

I. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины):

I.1. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):

Непродолжительного действия:

бензилпенициллин (натриевая соль),

бензилпенициллин (калиевая соль);

Продолжительного действия:

бензилпенициллин (новокаиновая соль),

Бициллин-1,

Бициллин-5.

I.2.

феноксиметилпенициллин (пенициллин V).

II. Полусинтетические пенициллины

II.1. Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы):

Устойчивые к действию пенициллиназы:

оксациллин (натриевая соль),

нафциллин;

Широкого спектра действия:

ампициллин,

амоксициллин.

II.2. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку:

карбенициллин (динатриевая соль),

тикарциллин,

азлоциллин.

II.3. Для энтерального введения (кислотоустойчивы):

карбенициллин (инданил натрий),

карфециллин.

Согласно классификации пенициллинов, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), пенициллины можно разделить на 6 групп:

1. Естественные пенициллины (бензилпенициллины, бициллины, феноксиметилпенициллин).

2. Изоксазолпенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин).

3. Амидинопенициллины (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин).

4. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин).

5. Карбоксипенициллины (карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, тикарциллин).

6. Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин).

Источник получения, спектр действия, а также комбинирование с бета-лактамазами учитывали при создании классификации, приведенной в Федеральном руководстве (формулярная система), выпуск VIII.

1. Природные:

бензилпенициллин (пенициллин G),

феноксиметилпенициллин (пенициллин V),

бензатина бензилпенициллин,

бензилпенициллин прокаин,

бензатина феноксиметилпенициллин.

2. Антистафилококковые:

оксациллин.

3. Расширенного спектра (аминопенициллины):

ампициллин,

амоксициллин.

4. Активные в отношении Pseudomonas aeruginosa :

Карбоксипенициллины:

тикарциллин.

Уреидопенициллины:

азлоциллин,

пиперациллин.

5. Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз (ингибиторозащищенные):

амоксициллин/клавуланат,

ампициллин/сульбактам,

тикарциллин/клавуланат.

Естественные (природные) пенициллины — это антибиотики узкого спектра действия, влияющие на грамположительные бактерии и кокки. Биосинтетические пенициллины получают из культуральной среды, на которой выращивают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium). Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, одним из наиболее активных и стойких из них является бензилпенициллин. В медицинской практике используется бензилпенициллин в виде различных солей — натриевой, калиевой и новокаиновой.

Все природные пенициллины имеют сходную противомикробную активность. Естественные пенициллины разрушаются бета-лактамазами, поэтому неэффективны для терапии стафилококковых инфекций, т.к. в большинстве случаев стафилококки вырабатывают бета-лактамазы. Они эффективны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов (в т.ч. Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. ), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, грамотрицательных кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), некоторых анаэробов (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), спирохет (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Грамотрицательные микроорганизмы обычно устойчивы, за исключением Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida. В отношении вирусов (возбудителей гриппа, полиомиелита, оспы и др.), микобактерий туберкулеза, возбудителя амебиаза, риккетсий, грибов пенициллины — неэффективны.

Бензилпенициллин активен главным образом в отношении грамположительных кокков. Спектры антибактериального действия бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина практически идентичны. Однако бензилпенициллин в 5-10 раз более активен, чем феноксиметилпенициллин в отношении чувствительных Neisseria spp. и некоторых анаэробов. Феноксиметилпенициллин назначают при инфекциях средней степени тяжести. Активность препаратов пенициллина определяют биологическим путем по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. За единицу действия (1 ЕД) принимают активность 0,5988 мкг химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.

Значимыми недостатками бензилпенициллина являются его неустойчивость к бета-лактамазам (при ферментативном расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами (пенициллиназами) с образованием пенициллановой кислоты антибиотик теряет свою противомикробную активность), незначительная абсорбция в желудке (обусловливает необходимость инъекционных путей введения) и относительно низкая активность в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов.

В обычных условиях препараты бензилпенициллина плохо проникают в ликвор, однако при воспалении мозговых оболочек проницаемость через ГЭБ возрастает.

Бензилпенициллин, применяемый в виде хорошо растворимых натриевой и калиевой солей, действует кратковременно — 3-4 ч, т.к. быстро выводится из организма, и это требует частых инъекций. В связи с этим для применения в медицинской практике были предложены плохо растворимые соли бензилпенициллина (в т.ч. новокаиновая соль) и бензатина бензилпенициллин.

Пролонгированные формы бензилпенициллина, или депо-пенициллины: Бициллин-1 (бензатина бензилпенициллин), а также комбинированные ЛС на их основе — Бициллин-3 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин натрия + бензилпенициллина новокаиновая соль), Бициллин-5 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллина новокаиновая соль), представляют собой суспензии, которые можно вводить только внутримышечно. Они медленно всасываются из места введения, создавая депо в мышечной ткани. Это позволяет поддерживать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким образом, частоту введения препарата.

Все соли бензилпенициллина используются парентерально, т.к. они разрушаются в кислой среде желудка. Из природных пенициллинов кислотостабильными свойствами, хотя и в слабой степени, обладает только феноксиметилпенициллин (пенициллин V). Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной.

Бензилпенициллин применяют при инфекциях, вызванных стрептококками, включая Streptococcus pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит), Streptococcus pyogenes (стрептококковый тонзиллит, импетиго, рожа, скарлатина, эндокардит), при менингококковых инфекциях. Бензилпенициллин является антибиотиком выбора при лечении дифтерии, газовой гангрены, лептоспироза, болезни Лайма.

Бициллины показаны, в первую очередь, при необходимости длительного поддержания эффективных концентраций в организме. Они применяются при сифилисе и других заболеваниях, вызываемых бледными трепонемами (фрамбезия), стрептококковых инфекциях (исключая инфекции, вызванные стрептококками группы В) — острый тонзиллит, скарлатина, раневые инфекции, рожистое воспаление, ревматизм, лейшманиоз.

В 1957 г. из природных пенициллинов была выделена 6-аминопенициллановая кислота и на ее основе начаты разработки полусинтетических препаратов.

6-Аминопенициллановая кислота — основа молекулы всех пенициллинов («пенициллиновое ядро») — сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного. С бета-лактамным кольцом связан боковой радикал, определяющий существенные фармакологические свойства образующейся при этом молекулы препарата. У природных пенициллинов строение радикала зависит от состава среды, на которой растут Penicillium spp.

Полусинтетические пенициллины получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопенициллановой кислоты. Таким образом были получены пенициллины, обладающие определенными свойствами:

Устойчивые к действию пенициллиназ (бета-лактамаз);

Кислотоустойчивые, эффективные при назначении внутрь;

Обладающие широким спектром действия.

Изоксазолпенициллины (изоксазолиловые пенициллины, пенициллиназостабильные, антистафилококковые пенициллины). Большинство стафилококков вырабатывают специфический фермент бета-лактамазу (пенициллиназу) и резистентны к бензилпенициллину (пенициллиназообразующими являются 80-90% штаммов Staphylococcus aureus) .

Основным антистафилококковым ЛС является оксациллин. Группа пенициллиназоустойчивых ЛС включает также клоксациллин, флуклоксациллин, метициллин, нафциллин и диклоксациллин, которые вследствие высокой токсичности и/или малой эффективности не нашли клинического применения.

Спектр антибактериального действия оксациллина подобен спектру действия бензилпенициллина, но благодаря устойчивости оксациллина к пенициллиназе он активен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину, а также резистентных к другим антибиотикам.

По активности в отношении грамположительных кокков (в т.ч. стафилококков, не вырабатывающих бета-лактамазу) изоксазолпенициллины, в т.ч. оксациллин, значительно уступают природным пенициллинам, поэтому при заболеваниях, возбудителями которых являются чувствительные к бензилпенициллину микроорганизмы, они менее эффективны по сравнению с последним. Оксациллин не проявляет активности в отношении грамотрицательных бактерий (кроме Neisseria spp. ), анаэробов. В связи с этим ЛС этой группы показаны только в тех случаях, когда известно, что инфекция вызвана пенициллиназообразующими штаммами стафилококков.

Основные фармакокинетические отличия изоксазолпенициллинов от бензилпенициллина:

Быстрое, но не полное (30-50%) всасывание из ЖКТ. Можно применять эти антибиотики как парентерально (в/м, в/в), так и внутрь, но за 1-1,5 ч до еды, т.к. у них низкая устойчивость к соляной кислоте;

Высокая степень связывания с альбумином плазмы (90-95%) и невозможность удаления изоксазолпенициллинов из организма при гемодиализе;

Не только почечная, но и печеночная экскреция, отсутствие необходимости коррекции режима дозирования при легкой почечной недостаточности.

Основное клиническое значение оксациллина — лечение стафилококковых инфекций, вызванных пенициллинорезистентными штаммами Staphylococcus aureus (кроме инфекций, вызванных methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). Следует учитывать, что в стационарах распространены штаммы Staphylococcus aureus , резистентные к оксациллину и метициллину (метициллин — первый пенициллиназоустойчивый пенициллин, снят с производства). Нозокомиальные и внебольничные штаммы Staphylococcus aureus , резистентные к оксациллину/метициллину, обычно являются полирезистентными — они резистентны ко всем другим бета-лактамам, а также часто к макролидам, аминогликозидам, фторхинолонам. Препараты выбора при инфекциях, вызванных MRSA, — ванкомицин или линезолид.

Нафциллин немного активнее оксациллина и других устойчивых к пенициллиназе пенициллинов (но менее активен, чем бензилпенициллин). Нафциллин проникает через ГЭБ (его концентрация в спинно-мозговой жидкости достаточна для лечения стафилококкового менингита), выводится преимущественно с желчью (максимальная концентрация в желчи намного превышает сывороточную), в меньшей степени — почками. Возможно применение внутрь и парентерально.

Амидинопенициллины — это пенициллины узкого спектра действия, но с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных энтеробактерий. Препараты амидинопенициллинов (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин) не зарегистрированы в России.

Пенициллины с расширенным спектром активности

В соответствии с классификацией, представленной Д.А. Харкевичем, полусинтетические антибиотики широкого спектра действия подразделяются на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку:

Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин.

II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки:

Карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин, карфециллин;

Уреидопенициллины: пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин.

Аминопенициллины — антибиотики широкого спектра действия. Все они разрушаются бета-лактамазами как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

В медицинской практике широко применяются амоксициллин, ампициллин. Ампициллин — родоначальник группы аминопенициллинов. В отношении грамположительных бактерий ампициллин, как и все полусинтетические пенициллины, уступает по активности бензилпенициллину, но превосходит оксациллин.

Ампициллин и амоксициллин имеют близкие спектры действия. По сравнению с природными пенициллинами антимикробный спектр ампициллина и амоксициллина распространяется на чувствительные штаммы энтеробактерий, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae ; лучше природных пенициллинов действуют на Listeria monocytogenes и чувствительные энтерококки.

Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин обладает наибольшей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae, устойчивого к природным пенициллинам.

Ампициллин не эффективен в отношении пенициллиназообразующих штаммов Staphylococcus spp., всех штаммов Pseudomonas aeruginosa, большинства штаммов Enterobacter spp., Proteus vulgaris (индолпозитивный).

Выпускаются комбинированные препараты, например Ампиокс (ампициллин + оксациллин). Сочетание ампициллина или бензилпенициллина с оксациллином является рациональным, т.к. спектр действия при таком сочетании становится более широким.

Отличием амоксициллина (являющегося одним из ведущих пероральных антибиотиков) от ампициллина является его фармакокинетический профиль: при приеме внутрь амоксициллин более быстро и хорошо всасывается в кишечнике (75-90%), чем ампициллин (35-50%), биодоступность не зависит от приема пищи. Амоксициллин лучше проникает в некоторые ткани, в т.ч. в бронхолегочную систему, где его концентрации в 2 раза превышают концентрации в крови.

Наиболее существенные отличия фармакокинетических параметров аминопенициллинов от бензилпенициллина:

Возможность назначения внутрь;

Незначительное связывание с белками плазмы — 80% аминопенициллинов остаются в крови в свободной форме — и хорошее проникновение в ткани и жидкости организма (при менингите концентрации в спинно-мозговой жидкости могут составлять 70-95% концентраций в крови);

Кратность назначения комбинированных препаратов — 2-3 раза в сутки.

Основные показания для назначения аминопеницилллинов — инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов, инфекции почек и мочевыводящих путей, инфекции ЖКТ, эрадикация Helicobacter pylori (амоксициллин), менингит.

Особенностью нежелательного действия аминопенициллинов является развитие «ампициллиновой» сыпи, представляющей собой макулопапулезную сыпь неаллергической природы, которая быстро проходит при отмене препарата.

Одним из противопоказаний к назначению аминопенициллинов является инфекционный мононуклеоз.

Антисинегнойные пенициллины

К ним относят карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин).

Карбоксипенициллины — это антибиотики, имеющие спектр противомикробного действия, сходный с аминопенициллинами (за исключением действия на Pseudomonas aeruginosa). Карбенициллин — первый антисинегнойный пенициллин, по активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам. Карбоксипенициллины действуют на синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и индолположительные виды протея (Proteus spp.) , устойчивые к ампициллину и другим аминопенициллинам. Клиническое значение карбоксипенициллинов в настоящее время уменьшается. Хотя они и имеют широкий спектр действия, но неактивны в отношении большой части штаммов Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes . Почти не проходят через ГЭБ. Кратность назначения — 4 раза в сутки. Быстро развивается вторичная резистентность микроорганизмов.

Уреидопенициллины — это также антисинегнойные антибиотики, их спектр действия совпадает с карбоксипенициллинами. Самое активное ЛС из этой группы — пиперациллин. Из ЛС этой группы только азлоциллин сохраняет свое значение в медицинской практике.

Уреидопенициллины более активны, чем карбоксипенициллины в отношении Pseudomonas aeruginosa. Их используют и при лечении инфекций, вызванных Klebsiella spp.

Все антисинегнойные пенициллины разрушаются бета-лактамазами.

Фармакокинетические особенности уреидопенициллинов:

Вводят только парентерально (в/м и в/в);

В экскреции принимают участие не только почки, но и печень;

Кратность применения — 3 раза в сутки;

Быстро развивается вторичная резистентность бактерий.

Ввиду появления штаммов с высокой резистентностью к антисинегнойным пенициллинам и отсутствии преимуществ перед другими антибиотиками антисинегнойные пенициллины практически потеряли свое значение.

Основными показаниями для этих двух групп антисинегнойных пенициллинов являются нозокомиальные инфекции, вызванные чувствительными штаммами Pseudomonas aeruginosa, в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами.

Пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики обладают высокой противомикробной активностью, однако ко многим из них может развиваться резистентность микроорганизмов.

Эта резистентность обусловлена способностью микроорганизмов продуцировать специфические ферменты — бета-лактамазы (пенициллиназы), которые разрушают (гидролизуют) бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности и приводит к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов.

Некоторые полусинтетические пенициллины устойчивы к действию бета-лактамаз. Кроме того, для преодоления приобретенной устойчивости были разработаны соединения, способные необратимо ингибировать активность этих ферментов, т.н. ингибиторы бета-лактамаз. Они используются при создании ингибиторозащищенных пенициллинов.

Ингибиторы бета-лактамаз, подобно пенициллинам, являются бета-лактамными соединениями, однако сами по себе обладают минимальной антибактериальной активностью. Эти вещества необратимо связываются с бета-лактамазами и инактивируют эти ферменты, тем самым защищая бета-лактамные антибиотики от гидролиза. Ингибиторы бета-лактамаз наиболее активны в отношении бета-лактамаз, кодируемых плазмидными генами.

Ингибиторозащищенные пенициллины представляют собой комбинацию антибиотика пенициллинового ряда со специфическим ингибитором бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Ингибиторы бета-лактамаз самостоятельно не применяются, а используются в комбинации с бета-лактамами. Такое сочетание позволяет повысить устойчивость антибиотика и его активность в отношении микроорганизмов, продуцирующих эти ферменты (бета-лактамазы): Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis , Neisseria gonorrhoeae , Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., анаэробов, в т.ч. Bacteroides fragilis . В результате, резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинированному ЛС. Спектр антибактериальной активности ингибиторозащищенных бета-лактамов соответствует спектру содержащихся в их составе пенициллинов, различается лишь уровень приобретенной устойчивости. Ингибиторозащищенные пенициллины применяют для лечения инфекций различной локализации и для периоперационной профилактики в абдоминальной хирургии.

К ингибиторозащищенным пенициллинам относятся амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, амоксициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат. Тикарцилин/клавуланат обладает антисинегнойной активностью и активен в отношении Stenotrophomonas maltophilia . Сульбактам имеет собственную антибактериальную активность в отношении грамотрицательных кокков семейства Neisseriaceae и семейства неферментирующих бактерий Acinetobacter.

Показания к применению пенициллинов

Пенициллины применяют при инфекциях, вызванных чувствительными к ним возбудителями. Преимущественно они используются при инфекциях верхних дыхательных путей, при лечении ангины, скарлатины, отита, сепсиса, сифилиса, гонореи, инфекций ЖКТ, инфекций мочевыводящих путей и др.

Применять пенициллины необходимо только по назначению и под наблюдением врача. Необходимо помнить, что применение недостаточных доз пенициллинов (как и других антибиотиков) или слишком раннее прекращение лечения может приводить к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов (особенно это касается природных пенициллинов). При появлении резистентности следует продолжить терапию другими антибиотиками.

Применение пенициллинов в офтальмологии. В офтальмологии пенициллины применяются местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Пенициллины плохо проходят через гематоофтальмический барьер. На фоне воспалительного процесса их проникновение во внутренние структуры глаза повышается и концентрации в них достигают терапевтически значимых. Так, при закапывании в конъюнктивальный мешок терапевтические концентрации пенициллинов определяются в строме роговицы, при местном применении во влагу передней камеры практически не проникают. При субконъюнктивальном введении ЛС определяются в роговице и влаге передней камеры глаза, в стекловидном теле — концентрации ниже терапевтических.

Растворы для местного применения готовят ex tempore. Применяют пенициллины для лечения гонококкового конъюнктивита (бензилпенициллин), кератита (ампициллин, бензилпенициллин, оксациллин, пиперациллин и др.), каналикулита, особенно вызванного актиномицетами (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин), абсцесса и флегмоны орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, феноксиметилпенициллин и пр.) и других заболеваний глаз. Кроме того, пенициллины используют для профилактики инфекционных осложнений при травмах век и орбиты, особенно при проникновении инородного тела в ткани орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др.).

Применение пенициллинов в урологической практике. В урологической практике из антибиотиков-пенициллинов широко применяются ингибиторозащищенные препараты (использование природных пенициллинов, а также применение полусинтетических пенициллинов в качестве препаратов выбора считается не оправданным вследствие высокого уровня устойчивости уропатогенных штаммов.

Побочное и токсическое действие пенициллинов. Пенициллины обладают самой низкой токсичностью в ряду антибиотиков и большой широтой терапевтического действия (особенно природные). Большинство серьезных побочных эффектов связаны с гиперчувствительностью к ним. Аллергические реакции отмечаются у значительного числа больных (по разным источникам, от 1 до 10%). Пенициллины чаще, чем препараты других фармакологических групп, являются причиной лекарственной аллергии. У пациентов, имевших аллергические реакции на введение пенициллинов в анамнезе, при последующем применении эти реакции отмечаются в 10-15% случаев. Менее чем у 1% людей, у которых ранее не отмечалось подобных реакций, возникает аллергическая реакция на пенициллин при повторном введении.

Пенициллины могут вызвать аллергическую реакцию в любой дозе и любой лекарственной форме.

При использовании пенициллинов возможны как аллергические реакции немедленного типа, так и замедленного. Полагают, что аллергическая реакция на пенициллины связана, главным образом, с промежуточным продуктом их метаболизма — пенициллоиновой группой. Она называется большой антигенной детерминантой и образуется при разрыве бета-лактамного кольца. К малым антигенным детерминантам пеннициллинов относятся, в частности, неизмененные молекулы пенициллинов, бензилпенициллоат. Они образуются in vivo , но определяются также в растворах пенициллинов, приготовленных для введения. Считают, что ранние аллергические реакции на пенициллины опосредованы, главным образом, IgE-антителами к малым антигенным детерминантам, отсроченные и поздние (крапивница) — обычно IgE-антителами к большой антигенной детерминанте.

Реакции гиперчувствительности обусловлены образованием в организме антител и обычно возникают через несколько дней после начала применения пенициллина (сроки могут колебаться от нескольких минут до нескольких недель). В ряде случаев аллергические реакции проявляются в виде кожной сыпи, дерматита, лихорадки. В более тяжелых случаях эти реакции проявляются отеком слизистых оболочек, артритом, артралгией, поражением почек и другими нарушениями. Возможны анафилактический шок, бронхоспазм, боль в области живота, отек мозга и другие проявления.

Тяжелая аллергическая реакция является абсолютным противопоказанием к введению пенициллинов в дальнейшем. Пациенту необходимо объяснить, что даже небольшое количество пенициллина, попавшее в организм с пищей или при проведении кожной пробы, может оказаться для него смертельно опасным.

Иногда единственным симптомом аллергической реакции на пенициллины является лихорадка (по характеру бывает постоянной, ремиттирующей или перемежающейся, иногда сопровождается ознобом). Лихорадка обычно исчезает через 1-1,5 суток после отмены препарата, но иногда может держаться несколько дней.

Для всех пенициллинов характерны перекрестная сенсибилизация и перекрестные аллергические реакции. Любые препараты, содержащие пенициллин, включая косметические средства, и пищевые продукты, могут вызывать сенсибилизацию.

Пенициллины могут вызывать различные побочные и токсические эффекты неаллергической природы. К ним относятся: при приеме внутрь — раздражающее действие, в т.ч. глоссит, стоматит, тошнота, диарея; при в/м введении — болевые ощущения, инфильтрат, асептический некроз мышц; при в/в введении — флебит, тромбофлебит.

Возможно повышение рефлекторной возбудимости ЦНС. При использовании высоких доз могут возникать нейротоксические эффекты: галлюцинации, бред, нарушение регуляции АД, судороги. Судорожные припадки более вероятны у больных, получающих высокие дозы пенициллина и/или у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Из-за риска тяжелых нейротоксических реакций пенициллины нельзя вводить эндолюмбально (за исключением бензилпенициллина натриевой соли, которую вводят крайне осторожно, по жизненным показаниям).

При лечении пенициллинами возможно развитие суперинфекции, кандидоза полости рта, влагалища, кишечного дисбактериоза. Пенициллины (чаще ампициллин) могут вызывать антибиотико-ассоциированную диарею.

Применение ампициллина приводит к появлению «ампициллиновой» сыпи (у 5-10% пациентов), сопровождающейся зудом, лихорадкой. Этот побочный эффект чаще возникает на 5-10-й день применения больших доз ампициллина у детей с лимфаденопатией и вирусными инфекциями или при сопутствующем приеме аллопуринола, а также почти у всех пациентов с инфекционным мононуклеозом.

Специфичными побочными реакциями при применении бициллинов являются местные инфильтраты и сосудистые осложнения в виде синдромов Онэ (ишемия и гангрена конечностей при случайном введении в артерию) или Николау (эмболия легочных и мозговых сосудов при попадании в вену).

При использовании оксациллина возможны гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит. Применение антисинегнойных пенициллинов (карбоксипенициллины, уреидопенициллины) может сопровождаться появлением аллергических реакций, симптомов нейротоксичности, острого интерстициального нефрита, дисбактериоза, тромбоцитопении, нейтропении, лейкопении, эозинофилии. При применении карбенициллина возможен геморрагический синдром. Комбинированные ЛС, содержащие клавулановую кислоту, могут вызвать острое поражение печени.

Применение при беременности. Пенициллины проходят через плаценту. Хотя адекватных и строго контролируемых исследований безопасности у людей не проведено, пенициллины, в т.ч. ингибиторозащищенные, широко применяются у беременных женщин, при этом осложнений не зарегистрировано.

В исследованиях на лабораторных животных при введении пенициллинов в дозах, в 2-25 (для разных пенициллинов) превышающих терапевтические, нарушений фертильности и влияния на репродуктивную функцию не обнаружено. Тератогенных, мутагенных, эмбриотоксических свойств при введении пенициллинов животным не выявлено.

В соответствии с общепризнанными в мире рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты группы пенициллинов по действию на плод относятся к категории B FDA (изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия ЛС на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

При назначении пенициллинов при беременности следует (как и для любых других средств) учитывать срок беременности. В процессе терапии необходимо строго контролировать состояние матери и плода.

Применение в период грудного вскармливания. Пенициллины проникают в грудное молоко. Хотя значительных осложнений у человека не зарегистрировано, применение пенициллинов кормящими матерями может приводить к сенсибилизации ребенка, изменению кишечной микрофлоры, диарее, развитию кандидоза и появлению кожной сыпи у грудных детей.

Педиатрия. При использовании пенициллинов у детей специфических педиатрических проблем не зарегистрировано, однако следует иметь в виду, что недостаточно развитая функция почек у новорожденных и детей раннего возраста может приводить к кумуляции пенициллинов (в связи с этим отмечается повышенный риск нейротоксического действия с развитием судорог).

Гериатрия. Специфических гериатрических проблем при применении пенициллинов не зарегистрировано. Однако следует помнить о том, что у пожилых людей более вероятны возрастные нарушения функции почек, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы.

Нарушение функции почек и печени. При почечной/печеночной недостаточности возможна кумуляция. При умеренной и тяжелой недостаточности функции почек и/или печени требуется коррекция дозы и увеличение периодов между введениями антибиотика.

Взаимодействие пенициллинов с другими ЛС. Бактерицидные антибиотики (в т.ч. цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин, аминогликозиды) оказывают синергическое действие, бактериостатические антибиотики (в т.ч. макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины) — антагонистическое. Необходимо соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) , с антикоагулянтами и антиагрегантами (потенциальный риск повышенной кровоточивости). Не рекомендуется сочетать пенициллины с тромболитиками. При сочетании с сульфаниламидами возможно ослабление бактерицидного эффекта. Пероральные пенициллины могут снижать эффективность пероральных контрацептивов вследствие нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов. Пенициллины могут замедлять выведение из организма метотрексата (ингибируют его канальцевую секрецию). При сочетании ампициллина с аллопуринолом повышается вероятность появления кожной сыпи. Использование высоких доз калиевой соли бензилпенициллина в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ повышает риск гиперкалиемии. Пенициллины фармацевтически несовместимы с аминогликозидами.

В связи с тем, что при длительном пероральном приеме антибиотиков может быть подавлена кишечная микрофлора, вырабатывающая витамины В 1 , В 6 , В 12 , РР, больным для профилактики гиповитаминоза целесообразно назначать витамины группы В.

В заключение следует отметить, что пенициллины — это большая группа природных и полусинтетических антибиотиков, обладающих бактерицидным эффектом. Антибактериальное действие связано с нарушением синтеза пептидогликана клеточной стенки. Эффект обусловлен инактивацией фермента транспептидазы — одного из пенициллинсвязывающих белков, расположенных на внутренней мембране клеточной стенки бактерий, принимающего участие на поздних этапах ее синтеза. Различия между пенициллинами связаны с особенностями их спектра действия, фармакокинетическими свойствами и спектром нежелательных эффектов.

За несколько десятков лет успешного использования пенициллинов возникли проблемы, связанные с их неправильным применением. Так, профилактическое назначение пенициллинов при риске бактериальной инфекции часто является необоснованным. Неправильный режим лечения — неправильный подбор дозы (слишком высокая или слишком низкая) и кратности введения может приводить к развитию побочных эффектов, снижению эффективности и развитию лекарственной устойчивости.

Так, в настоящее время большинство штаммов Staphylococcus spp. устойчивы к природным пенициллинам. В последние годы повышается частота обнаружения устойчивых штаммов Neisseria gonorrhoeae.

Основной механизм приобретенной резистентности к пенициллинам связан с продукцией бета-лактамаз. Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, т.н. ингибиторы бета-лактамаз — клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.

Следует помнить, что выбор того или иного антибактериального препарата, в т.ч. пенициллина, должен быть обусловлен, прежде всего, чувствительностью к нему возбудителя, вызвавшего данное заболевание, а также отсутствием противопоказаний к его назначению.

Пенициллины — первые антибиотики, которые стали применяться в клинической практике. Несмотря на многообразие современных противомикробных средств, в т.ч. цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, пенициллины до настоящего времени остаются одной из основных групп антибактериальных средств, используемых при лечении инфекционных заболеваний.