Международное этико-правовое регулирование биомедицинских исследований. Клинические исследования лекарственных средств О пациентах, которые готовы на все

Сейчас в мире существует огромное количество лекарств, практически от всех имеющихся заболеваний. Создание нового препарата - дело не только длительное, но и дорогостоящее. После того как лекарство создано, необходимо испытать, как оно действует на организм человека, насколько эффективным окажется. С этой целью и проводятся клинические исследования, о которых мы и поговорим в нашей статье.

Понятие клинических исследований

Любые исследования лекарственных средств являются просто необходимыми, как один из этапов разработки нового препарата или для расширения показаний для применения уже имеющегося. На первых порах после получения лекарства все исследования проводятся на микробиологическом материале и животных. Этот этап называют еще доклинические исследования. Их проводят, чтобы получить доказательства эффективности препаратов.

Но животные отличаются от человека, поэтому то, как реагируют на лекарство подопытные мышки, вовсе не означает получение такой же реакции у людей.

Если давать определение, что такое клинические исследования, то можно сказать, что это система использования различных методов для выяснения безопасности и эффективности лекарства для человека. В ходе изучения препарата выясняются все нюансы:

• Фармакологическое воздействие на организм.
• Скорость всасывания.
• Биодоступность препарата.
• Период выведения.
• Особенности метаболизма.
• Взаимодействие с другими лекарствами.
• Безопасность для человека.
• Проявление побочных эффектов.

Начинаются лабораторные исследования по решению спонсора или заказчика, который будет отвечать не только за организацию, но и за контроль и финансирование этой процедуры. Чаще всего таковым лицом выступает фармацевтическая компания, которая разработала данное лекарственное средство.

Все результаты клинических исследований, их ход должны быть подробно описаны в протоколе.

Статистика исследований

Изучение лекарственных препаратов проводится во всем мире, это обязательный этап перед регистрацией лекарства и его массовым выходом для медицинского использования. Те средства, которые не прошли исследования, не могут быть зарегистрированы и выведены на рынок лекарств.

По данным одной из американских ассоциаций производителей препаратов из 10 тысяч исследуемых лекарств до этапа доклинических исследований доходит только 250, в итоге клинические исследования будут проводиться только в отношении примерно 5 препаратов и 1 дойдет до массового производства и регистрации. Такова статистика.

Цели лабораторных исследований

Проведение исследований в отношении любого препарата преследует несколько целей:

1. Установить, насколько данное лекарственное средство безопасно для человека. Как организм будет его переносить. Для этого находят добровольцев, которые соглашаются поучаствовать в исследовании.
2. В ходе изучения подбираются оптимальные дозы и схемы терапии для получения максимального эффекта.
3. Установить степень безопасности препарата и его эффективность для пациентов с определенным диагнозом.
4. Изучение нежелательных побочных действий.
5. Рассмотрение возможности расширения использования лекарства.

Довольно часто клинические исследования проводятся одновременно в отношении двух, а то и трех препаратов, чтобы можно было сравнить их эффективность и безопасность.

Классификация исследований

К такому вопросу, как классификация изучения лекарств, можно подойти с разных сторон. В зависимости от фактора разновидности исследований могут быть разными. Вот некоторые способы классификации:

1. По степени вмешательства в тактику ведения пациента.
2. Исследования могут отличаться по своим целям.

Кроме этого, существуют еще и виды лабораторных исследований. Разберем этот вопрос более подробно.

Разновидности исследований по вмешательству в лечение больного

Если рассматривать классификацию с точки зрения вмешательства в стандартное лечение, то исследования подразделяются на:

1. Наблюдательное. В ходе такого исследования не происходит никакого вмешательства, происходит сбор информации и наблюдение за естественным течением всех процессов.
2. Исследование без вмешательства или неинтервенционное. В этом случае препарат назначают по обычной схеме. В протоколе исследования заранее не решается вопрос отнесения больного к какой-либо тактике лечения. Назначение лекарства четко отделено от включения пациента в исследование. Больной не проходит никаких диагностических процедур, данные анализируются с использованием эпидемиологических методов.
3. Интервенционное исследование. Оно осуществляется, когда необходимо изучить еще незарегистрированные препараты или предстоит выяснить новые направления в использовании известных лекарств.

Критерий классификации – цель исследования

В зависимости от цели общие клинические исследования могут быть:

• Профилактические. Проводятся с целью нахождения наилучших способов предупреждения болезней у человека, которыми ранее он не страдал или для предупреждения рецидива. Обычно таким образом изучают вакцины, витаминные препараты.
• Скрининговые исследования позволяют найти наилучший метод обнаружения заболеваний.
• Диагностические исследования проводятся для нахождения более эффективных способов и методов диагностики заболевания.
• Терапевтические исследования дают возможность изучить эффективность и безопасность лекарств, методов терапии.

• Исследования качества жизни проводят, чтобы понять, как можно повысить качество жизни больных с определенными заболеваниями.
• Программы расширенного доступа подразумевают применение экспериментального препарата у пациентов с заболеваниями, угрожающими их жизни. Обычно такие лекарства не могут быть включены в лабораторные исследования.

Виды исследований

Кроме типов исследований существуют еще и виды, с которыми надо познакомиться:

• Пилотное исследование проводится для сбора необходимых данных для следующих этапов изучения лекарственного средства.
• Рандомизированное предполагает распределение пациентов случайным образом по группам, они имеют возможность получить, как исследуемое лекарство, так и контрольный препарат.

• Контролируемое изучение лекарства исследует средство, об эффективности, безопасности которого еще не все известно. Его сравнивают с уже хорошо исследуемым и известным препаратом.
• Неконтролируемое исследование не предполагает наличия контрольной группы пациентов.
• Параллельное исследование проводится сразу в нескольких группах пациентов, которые получают изучаемое лекарство.
• При перекрестных исследованиях каждый больной получает оба препарата, которые сравнивают.
• Если исследование открытое, то всем его участникам известен тот препарат, который принимает больной.
• Слепое или замаскированное изучение подразумевает наличие двух сторон, которые не знают о распределении пациентов по группам.
• Проспективное исследование проводят с распределением пациентов на группы, они либо будут получать или нет изучаемый препарат до того, как наступили исходы.
• При ретроспективном рассматривают исходы уже проведенных исследований.
• Центр клинических исследований может быть задействован один или несколько, в зависимости от этого бывают одноцентровые или многоцентровые изучения.
• При параллельном исследовании сравнивают результаты сразу нескольких групп испытуемых, среди которых одна является контрольной, а две или несколько других получают исследуемый препарат.
• Исследование похожих случаев предполагает сравнение пациентов с определенным заболеванием с теми, кто такой болезнью не страдает для того, чтобы выявить связь между исходом и предшествующим воздействием некоторых факторов.

Этапы исследования

После производства лекарственного препарата он должен пройти все исследования, и начинаются они с доклинических. Проводят их на животных, они помогают фармацевтической компании понять, стоит ли исследовать средство дальше.

На людях начнут испытывать лекарство только после того, как будет доказано, что его можно использовать для терапии определенного состояния и оно не опасно.

Процесс разработки любого лекарственного средства состоит из 4 фаз, каждая из которых представляет собой отдельное исследование. Уже после трех успешных этапов препарат получает регистрационное свидетельство, а четвертый является уже пострегистрационным исследованием.

Фаза первая

Клиническое исследование препарата на первом этапе сводится к набору добровольцев от 20 до 100 человек. Если исследуется слишком токсичное лекарство, например, для терапии онкологии, то отбирают пациентов, страдающих данным заболеванием.

Чаще всего первая фаза исследования проводится в специальных учреждениях, где есть грамотный и обученный персонал. В ходе этого этапа необходимо выяснить:

• Как переносится препарат человеком.
• Фармакологические свойства.
• Период всасывания и выведения из организма.
• Предварительно оценить безопасность его приема.

В первую фазу применяют различные типы исследования:

1. Применение однократных нарастающих доз лекарства. Первой группе испытуемых вводят некоторую дозу лекарства, если оно переносится хорошо, то следующей группе дозировку увеличивают. Так проделывают до тех пор, пока не будут достигнуты намеченные уровни безопасности или не начнут проявляться побочные эффекты.
2. Исследования многократных нарастающих доз. Группа добровольцев получает небольшую препарата многократно, после каждого получения берутся анализы, и оценивается поведение лекарства в организме. В следующей группе многократно вводят повышенную дозу и так до определенного уровня.

Вторая фаза исследований

После того как предварительно была оценена безопасность препарата, клинические методы исследования переходят на следующий этап. Для этого набирают уже группу в количестве 50-100 человек.

Основная цель на этом этапе изучения препарата – это определить необходимую дозировку и схему терапии. Количество лекарства, которое дают пациентам в этой фазе, немного ниже, чем самые высокие дозы, которые получали испытуемые в первой фазе.

На этом этапе обязательно есть контрольная группа. Эффективность воздействия лекарственного средства сравнивают или с плацебо, либо с другим препаратом, который доказал свою высокую эффективность в лечении данного заболевания.

3 фаза исследований

После первых двух фаз лекарственные препараты продолжают исследовать на третьем этапе. Участвует большая группа людей до 3000 человек. Целью этого этапа является подтверждение эффективности и безопасности лекарства.

Также на этом этапе изучается зависимость результата от дозировки препарата.

После того как лекарство на этом этапе подтвердит свою безопасность и эффективность, готовится регистрационное досье. В нем содержится информация о результатах изучения, составе лекарства, сроке годности и условиях хранения.

Фаза 4

Этот этап уже называют пострегистрационным исследованием. Основная задача фазы заключается в том, чтобы собрать максимум информации о результатах длительного применения препарата большим количеством людей.

Еще изучается вопрос о том, как взаимодействуют лекарственные препараты с другими средствами, какой наиболее оптимальный срок терапии, как воздействует препарат на пациентов различных возрастов.

Протокол исследования

В любом протоколе исследования должна быть следующая информация:

• Цель изучения лекарства.
• Задачи, которые перед собой ставят исследователи.
• Схема исследования.
• Методы изучения.
• Статистические вопросы.
• Организация самого исследования.

Разработка протокола начинается еще до начала всех исследований. Порой эта процедура может занимать несколько лет.

После того как исследование будет закончено, протокол является тем документом, по которому аудиторы и инспекторы могут его проверить.

В последнее время все чаще и шире используются различные методы клинических лабораторных исследований. Это связано с тем, что идет активное внедрение в здравоохранение принципов доказательной медицины. Одним из них является принятие решений для терапии пациента на основе доказанных научных данных, а получить их без проведения всестороннего исследования невозможно.

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Сегодня в России проходит большое число международных клинических исследований лекарств. Что это дает российским пациентам, какие требования предъявляются к аккредитованным центрам, как стать участником исследования, и можно ли сфальсифицировать его результаты, рассказала МедНовостям директор по клиническим исследованиям в России и странах СНГ международной фармацевтической компании MSD (Merck Sharp & Dohme) Татьяна Серебрякова.

Татьяна Серебрякова. Фото: из личного архива

Какой путь проходит лекарство с момента его изобретения до поступления в аптечную сеть?

— Начинается все с лаборатории, где проходят доклинические исследования. Чтобы убедиться в безопасности нового лекарства, его испытывают на лабораторных животных. Если в ходе доклинического исследования выявляются какие-то риски, например, тератогенность (способность вызывать врожденные уродства), то такой препарат использоваться не будет.

Именно недостаток исследований привел к страшным последствиям применения препарата «Талидомид» в 50-е годы прошлого века. У принимавших его беременных женщин рождались дети с уродствами. Это яркий пример, который приводится во всех учебниках по клинической фармакологии и который подтолкнул весь мир к усилению контроля за выводом новых препаратов на рынок, сделал обязательным проведение полноценной программы исследований.

Клинические исследования состоят из нескольких фаз. В первой, как правило, участвуют здоровые добровольцы, здесь подтверждается безопасность применения препарата. Во второй фазе оценивается эффективность препарата для лечения заболевания на небольшом числе пациентов. В третьей их число расширяется. И если результаты исследований показывают, что препарат эффективен и безопасен, его можно регистрировать для применения. Занимается этим Минздрав.

Препараты, разработанные за рубежом на момент подачи документов на регистрацию в России, как правило, уже зарегистрированы в США (Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, FDA) или в Европе (Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA). Для регистрации препарата в нашей стране требуются данные клинических исследований, проведенных в России.

Производство препарата начинается еще на стадии исследований — в небольших количествах — и после регистрации масштабируется. В производстве одного препарата могут участвовать несколько заводов, расположенных в разных странах.

Почему так важно, чтобы в исследованиях принимали участие россияне?

— Речь идет именно о российских пациентах, страдающих конкретными заболеваниями, на здоровых добровольцев эти требования не распространяются. Необходимо убедиться, что для российских пациентов препарат так же безопасен и эффективен, как и для участников исследований в других странах. Дело в том, что эффекты лекарства могут варьироваться в разных популяциях и регионах, в зависимости от различных факторов (генотип, резистентность к лечению, стандарты медицинской помощи).

Особенно важно это, когда речь идет о вакцинах. У жителей разных стран иммунитет может различаться, поэтому для регистрации новой вакцины проведение клинических исследований в России является обязательным.

Принципы проведения клинических исследований в России как-то отличаются от принятых в мировой практике?

— Все проходящие в мире клинические исследования проводятся по единому международному стандарту, называемому Надлежащая клиническая практика (GoodClinicalPractice, GCP). В России этот стандарт включен в систему ГОСТ, его требования закреплены в законодательстве. Каждое международное многоцентровое исследование проводится в соответствии с протоколом (детальная инструкция по проведению исследования), единным для всех стран и обязательным для всех участвующих в нем исследовательских центров. В одном исследовании может участвовать и Великобритания, и Южная Африка, и Россия, и Китай, и США. Но, благодаря единому протоколу, его условия будут одинаковы для участников из всех стран.

Успешно проведенные клинические исследования гарантируют, что новый препарат действительно эффективен и безопасен?

— Для того они и проводятся. Протокол исследования определяет, в том числе, статистические методы обработки полученной информации, количество пациентов, требующееся для получения статистически достоверных результатов. Кроме того, заключение об эффективности и безопасности препарата не дается по результатам только одного исследования. Как правило, проводится целая программа взаимодополняющих исследований — на разных категориях пациентов, в разных возрастных группах.

После регистрации и применения в рутинной медицинской практике наблюдение за эффективностью и безопасностью препарата продолжается. Даже самое широкомасштабное исследование включает в себя не больше нескольких тысяч пациентов. А принимать этот препарат после регистрации будет значительно большее число людей. Компания-производитель продолжает собирать информацию о возникновении любых побочных эффектов лекарства вне зависимости от того, были они зарегистрированы и включены в инструкцию по применению или нет.

Кто имеет право проводить клинические исследования?

— Планируя исследование, компания-производитель должна получить разрешение на его проведение в конкретной стране. В России такое разрешение выдает Минздрав. Он же ведет специальный реестр аккредитованных медицинских учреждений для проведения клинических исследований. И в каждом таком учреждений должно быть соблюдено множество требований — к персоналу, оборудованию, опыту врачей-исследователей. Из числа аккредитованных Минздравом центров производитель выбирает подходящие для своего исследования. Список центров, подобранных для проведения конкретного исследования, также требует одобрения Минздравом.

А много в России таких центров? Где они сосредоточены?

— Аккредитованных центров сотни. Эта цифра непостоянная, потому что у кого-то истекает аккредитация, и он уже не может работать, а какие-то новые центры, наоборот, присоединяются к исследованиям. Есть центры, которые работают только по какому-то одному заболеванию, есть многопрофильные. Находятся такие центры в разных регионах страны.

Кто оплачивает проведение исследований?

— Компания-производитель препарата. Она выступает заказчиком исследования и в соответствии с нормами законодательства оплачивает расходы на его проведение исследовательским центрам.

А кто контролирует их качество?

— Надлежащая клиническая практика (GCP) предполагает, что для обеспечения качества все исследования ведутся по стандартным правилам. Контроль за их соблюдением проводится на разных уровнях. Законодательно обеспечивать надлежащее качество при проведении исследования обязан сам исследовательский центр, и это контролируется назначенным главным исследователем. Компания-производитель, со своей стороны мониторит проведение исследования, регулярно направляя в исследовательский центр своего представителя компании. Существует обязательная практика проведения независимых, в том числе международных, аудитов для проверки соблюдения всех требований протокола и стандартов GCP. Кроме того, Минздрав также проводит свои инспекции, контролируя соблюдение требований аккредитованными центрами. Такая многоуровневая система контроля гарантирует, что получаемая в исследовании информация достоверна, и права пациентов соблюдены.

А возможна ли фальсификация результатов исследований? Например, в интересах фирмы-заказчика?

— Компания-производитель в первую очередь заинтересована в получении достоверного результата. Если из-за некачественно проведенного исследования уже после применения препарата у пациентов ухудшится здоровье, это может закончиться судебным разбирательством и многомиллионными штрафами.

В процессе исследования новое лекарство проверяется на людях. Насколько это опасно?

«Беременная Элисон Лаппер» (скульптор Марк Куинн). Художница Элисон Лэппер - одна из самых известных жертв фокомелии, врожденного дефекта, связанного с приемом талидомида матерью во время беременности. Фото: Gaellery/Flickr

— Опасность есть всегда и везде. Но новое лекарство исследуется на людях тогда, когда выгоды от лечения превышают риски. Для многих пациентов, особенно с тяжелой формой онкологического заболевания, клинические исследования — это шанс получить доступ к новейшим препаратам, лучшей в настоящее время терапии. Сами исследования организованы таким образом, чтобы минимизировать риски для участников, сначала препарат проверяется на небольшой группе. Существуют также жесткие критерии отбора для пациентов. Для всех участников исследования оформляется специальная страховка.

Участие в исследовании — осознаный выбор пациента. Врач рассказывает ему о всех рисках и возможных преимуществах лечения исследуемым препаратом. И пациент подписывает документ, подтверждающий, что он проинформирован и согласен участвовать в исследовании. Включаются в исследования и здоровые добровольцы, получая за участие плату. Но нужно сказать, что для добровольцев особое значение имеет морально-этическая сторона, понимание, что своим участием в исследованиях они помогают больным людям.

Как больному человеку принять участие в исследовании новых лекарств?

— Если пациент лечится в клинике, на базе которой проводится исследование, то, скорее всего, ему предложат стать его участником. Можно также обратиться в такую клинику самостоятельно и узнать о возможности включения в исследование. Например, в России сейчас проходят около 30 исследований нашего нового иммуноонкологического препарата. В них принимают участие более 300 аккредитованных исследовательских центров по всей стране. Мы специально открыли «горячую линию» (+7 495 916 71 00, доб. 391), по которой врачи, пациенты и их родственники могут получить информацию о городах и медучреждениях, где проводятся эти исследования, а также о возможности принять в них участие.

Появлению каждого лекарственного средства на рынке предшествует сложный и длительный процесс. Вновь

синтезированная молекула станет медицинским препаратом не ранее чем официальные инстанции разрешат его

использование для лечения конкретного заболевания у определенной группы пациентов. Такое решение может быть принято

только на основании анализа достаточного объема информации об эффективности и безопасности нового лекарственного

средства. Правила Food and Drug Administration (США) требуют, чтобы для каждого нового препарата были проведены и

успешно завершены как минимум два базовых клинических исследования (pivotal studies) его эффективности и

безопасности. Помимо результатов этих исследований должна быть представлена и другая информация - например,

химические свойства, особенности производства, токсикологические данные и т.д. Но основной упор делается именно на

анализ эффективности и безопасности. Почему же тогда каждая новая заявка на регистрацию препарата в США (New Drug

Application) включает не 2, а в среднем от 8 до 12 базовых исследований эффективности и безопасности? И почему, несмотря

на огромную проделанную работу, значительное число заявок на регистрацию все-таки отклоняется? Ответ прост:

неадекватно спланированные клинические исследования на самых ранних стадиях привели к неправильной постановке задач

для последующих базовых испытаний, неадекватному выбору групп пациентов, режимов дозирования и т.д. Возможно,

фармацевтической компании пришлось повторять некоторые исследования. Поэтому крайне важно грамотно спланировать

всю программу клинических исследований новой молекулы. Ошибки при разработке схем исследований на ранних фазах

приведут к неправильным выводам и многократно умножатся при проведении клинических испытаний более поздних фаз,

Во-первых, не следует забывать о том, что применению препарата у человека предшествует огромное число

токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований на животных. Качество и полнота этих

исследований в неменьшей степени определяют дальнейшую судьбу молекулы. Поэтому все вышесказанное о

необходимости тщательного планирования программы клинических испытаний в полной мере относится и к доклиническим

исследованиям. Во-вторых, в этой статье мы говорим только о правильном планировании исследований. Не меньшее, а

может быть и большее значение имеет грамотное выполнение самого клинического испытания, следование требованиям

протокола, корректность и честность при сборе и анализе данных.

Фазы клинических испытаний

Обычно лекарственное средство проходит четыре фазы клинических испытаний; вторая фаза делится на фазы IIa и IIb, а

внутри третьей фазы выделяют фазу IIIb.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего, исследования начинаются у

добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым

препаратом и, если удастся, установить дозы, которые впоследствии будут использованы во время II фазы испытаний. В ходе

I фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности препарата и делают первое описание его

фармакокинетики и фармакодинамики у человека. Исследования первой фазы - это широкий спектр медицинских

экспериментов. Они обычно продолжаются и тогда, когда уже начата II, а иногда и III фаза испытаний (обычно все

фармакокинетические исследования относят к I фазе).

В ходе испытаний I фазы исследуют:

1. Безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) одной дозы (в том числе определение

максимально переносимой дозы).

2. Безопасность, переносимость, ФК и ФД множественных доз.

3. Биодоступность.

4. Пропорциональную ФК и ФД одной дозы и множественных доз при различных путях введения.

5. Метаболизм лекарственного средства и его взаимосвязь с массой тела.

6. Влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на ФК и ФД одной дозы и множественных доз.

7. Лекарственные взаимодействия.

Исследования I фазы имеют общие особенности:

1. Они проходят с участием небольшого числа добровольцев; в среднем от 4 до 24 человек (до 80 человек в течение всей I

фазы).

2. Каждое из исследований проводится в одном центре.

3. Каждое исследование длится несколько дней, максимум несколько недель.

4. Тщательно контролируются медицинским персоналом; обычно добровольцы находятся под наблюдением 24 ч в сутки.

Иногда повышенная токсичность препарата (например, для лечения рака или СПИДа) делает проведение таких

исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающих

соответствующим заболеванием. Обычно эти нетерапевтические исследования проходят в специализированных учреждениях.

Фаза IIa. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается

использовать препарат. Иногда подобные исследования называют пилотными (pilot), так как полученные результаты

обеспечивают оптимальное планирование более обширных и дорогих базовых (pivotal) исследований IIb фазы. В ходе IIa

фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества, оценить краткосрочную безопасность, установить

популяцию пациентов, режим дозирования, выяснить зависимость эффекта от дозы, определить критерии оценки

эффективности и т.д. Испытания проводятся на ограниченном числе пациентов (100-300), за которыми осуществляется

тщательное наблюдение, иногда в стационаре.

Фаза IIb. Более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным предполагаемым

показанием к назначению лекарственного средства (для лечения, диагностики или профилактики). Главная цель - доказать

эффективность и безопасность нового препарата. Результаты базовых исследований служат основой для планирования

исследований III фазы и в значительной степени влияют на решение о регистрации препарата. Многие считают исследования

II фазы наиболее важным моментом в создании нового лекарства.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов (в

среднем, 1000-3000 человек). В последнее время появился термин "мегаисследования" (megatrials), в которых могут

принимать участие свыше 10000 пациентов. Исследования III фазы проводят с целью получения дополнительных данных о

безопасности и эффективности различных форм препарата. В ходе III фазы изучают характер наиболее частых нежелательных

реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.д. Обычно

клинические испытания этой фазы являются двойными слепыми контролируемыми рандомизированными исследованиями.

Условия исследований максимально приближены к нормальным условиям применения препарата. Данные, полученные в

клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором

для принятия официальными инстанциями решения о регистрации лекарственного средства и возможности его

медицинского использования. Выделяют IIIb фазу клинических испытаний, к которой относят исследования, проходящие в

период от подачи материалов для регистрации препарата в официальные инстанции до момента регистрации и получения

разрешения на медицинское применение. Они проводятся для того, чтобы получить некоторые дополнительные сведения о

препарате, оценить качество жизни, положение будущего препарата на рынке и т.д.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о

безопасности и эффективности, различных лекарственных формах и дозах, длительном применении в различных группах

пациентов и при различных факторах риска и т.д., и, таким образом, более полно оценить стратегию применения

лекарственного средства. В исследованиях принимает участие большое число пациентов, что позволяет выявить ранее

неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления. Существует понятие постмаркетингового наблюдения

(postmarketing surveillance); эти неэкспериментальные исследования-наблюдения иногда относят к V фазе клинических

испытаний. После регистрации препарата клинические испытания, целью которых является изучение новых,

незарегистрированных показаний, методов применения или комбинаций, рассматриваются как испытания нового

лекарственного средства, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.

Дизайн исследования

Дизайн - это схема, шаблон, общий план исследования, его организационный каркас. Если мы представим исследование

как реку, текущую в долине, то дизайн будет описывать, куда предстоит течь потоку, определяет, будет его путь прямым или

извилистым, где единое русло разобьется на рукава и соединится вновь, где вода уйдет под землю, а затем появится на

поверхности, и точку, которую можно достичь. Ни один из видов дизайна a priori не имеет преимуществ перед другими. Все

зависит от задач конкретного исследования. Правильный выбор дизайна определяет успех испытания.

Наблюдение и эксперимент. В исследовании-наблюдении исследователь не вмешивается в события, как бы со стороны

анализирует их естественное течение. Например, выбирают две группы людей, одна из которых имеет факторы риска, а

другая нет. В течение определенного времени, без всякого вмешательства, оценивают частоту возникновения сердечно-

сосудистых заболеваний в той и другой группе. В эксперименте исследователь активно вмешивается в события, например,

назначает определенное лечение двум группам пациентов и анализирует результаты. Большинство клинических испытаний

являются экспериментальными.

Ретроспективные и проспективные исследования. В ретроспективных исследованиях оценивают уже происшедшие

события. Например, выбирают истории болезни пациентов, перенесших инфаркт, выделяют группы получавших и не

получавших какой-либо препарат, и анализируют смертность в двух группах. В проспективных исследованиях вначале

составляется план исследования и порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исследование и анализируются

наступающие события. Например, принимается решение отбирать подходящих больных с инфарктом миокарда и части из

них назначать новый препарат, а затем сравнить смертность между группами пациентов, получавших и не получавших

лечение. Сегодня почти все клинические испытания являются проспективными. Ретроспективное исследование следует

проводить только в том случае, если невозможно проспективное. Это связано с тем, что слишком много факторов может

негативно влиять на достоверность результатов ретроспективного исследования: отсутствие систематизированного, заранее

спланированного подхода к распределению пациентов между группами; возможная зависимость исхода в конкретном случае

от дополнительных факторов, о которых уже невозможно узнать; очень трудно проверить, корректно ли выполнялись в свое

время обследования у пациента, и т.д. Поэтому, несмотря на большую стоимость, продолжительность и сложность,

исследования должны быть проспективными - это плата за достоверность и качество получаемых данных.

Исследования методом "поперечного среза" (cross-sectional studies) и продленные исследования (longitudinal studies). В

исследованиях "поперечного среза" каждого участника обследуют один раз. Например, выбирают пациентов с фактором

риска и анализируют, у какого числа из них имеется интересующее заболевание. Типичные примеры "поперечного среза" -

различные опросники. Исследование здоровья и питания (Health and Nutrition Examination Survey), проведенное в США в 1973

г., долгие годы являлось основой для различных анализов - от распространенности гипертонической болезни до дневного

потребления жиров. В продленных исследованиях участников обследуют более одного раза, т.е. наблюдают на протяжении

определенного периода времени. Большинство клинических испытаний относятся к продленным исследованиям и иногда

длятся много лет. Классический пример - знаменитое Фрамингемское исследование.

Несравнительные и сравнительные исследования. В несравнительных клинических испытаниях исследуемое лечение ни с

чем не сравнивается. При этом используют либо методы описательной статистики, констатирующие наблюдения (например,

"в конце лечения исследуемым препаратом нормализация АД произошла у X пациентов из общего числа Y включенных в

исследование, что составляет Z% от Y), либо анализируют динамику какого-либо критерия в одной группе пациентов

(например, "в начале лечения исследуемым препаратом среднее значение диастолического АД составляло X мм рт. ст., в

конце лечения - Y мм рт. ст.; снижение АД было достоверным с вероятностью p

Контролируемые исследования. В широком смысле, это исследования, проводимые в точном соответствии с тщательно

спланированным протоколом и под контролем монитора, этического комитета и официальных инстанций. В контексте

данной статьи большее значение имеет другое, "узкое", значение, в соответствии с которым исследование называют

контролируемым, когда исследуемый препарат сравнивают с контролем (лечением с уже известной эффективностью и

переносимостью). Например, сравнение двух ранее не исследованных доз нового препарата в двух параллельных группах

нельзя в этом смысле отнести к контролируемым исследованиям, так как неизвестны эффективность и переносимость обоих

методов лечения, а сравнение более высокой дозы препарата с дозой, уже хорошо исследованной у этой группы пациентов,

можно. Кроме того, бывают плацебоконтролируемые исследования (см. далее).

Одна, две и более групп пациентов. В исследовании с одной группой пациентов все участники получают одну и ту же

терапию. Если установлены критерии для изменения терапии при определенных условиях, то в конце исследования одна

группа может оказаться разбитой на две и более. Для исследований с участием двух групп пациентов наиболее

распространены параллельный и перекрестный дизайны. В параллельном исследовании одна группа пациентов от начала и

до конца исследования получает одну терапию, а вторая группа - другую. При перекрестном исследовании каждая группа

получает в разное время оба вида терапии, например, первая группа пациентов вначале получает препарат А, затем препарат

В, а вторая группа - вначале препарат В, затем препарат А.

Преимущества параллельного дизайна перед перекрестным: 1. Параллельное исследование можно закончить быстрее, так

как в каждой группе будет всего один период лечения. 2. Качество данных параллельного исследования более "устойчиво" к

нарушениям протокола, например, к пропускам пациентами визитов, их выбыванию из испытания и т.д. 3. Перекрестный

дизайн может быть использован только у пациентов со стабильным длительным течением заболевания, так как их состояние

должно быть примерно одинаковым перед началом обоих периодов лечения. 4. При параллельном исследовании отсутствует

влияние предшествующей терапии (carryover effect), когда лечение первым препаратом влияет на результаты лечения

вторым.

Недостатки параллельного дизайна по сравнению с перекрестным: 1. Для проведения параллельного исследования требуется

большее число пациентов. 2. Параллельный дизайн предполагает большую вариабельность данных, так как разные пациенты

получают разную терапию.

Для уменьшения влияния предшествующей терапии в перекрестных исследованиях между периодами лечения

различными препаратами обычно существует отмывочный период (wash-out period). В течение этого периода пациенты не

получают никакой терапии и их состояние приближается к исходному; кроме того, удается избежать возможных

лекарственных взаимодействий между исследуемыми препаратами. Иногда отмывочный период бывает в начале

исследования, чтобы максимально уменьшить эффекты предыдущего лечения, и, реже, в конце исследования. Отмывочный

период в конце исследования вводится для того, чтобы оценить состояние пациента через некоторое время после окончания

приема препарата или избежать взаимодействия между ним и последующим обычным лечением.

Кроме того, существует понятие "вводный период" (run-in period). В течение вводного периода в начале клинического

испытания пациенты могут: 1. Не получать никакого лечения (в этом случае понятие "вводный период" соответствует

понятию "отмывочный период"). 2. Находиться на диете. 3. Принимать плацебо; в конце вводного периода исследователь

проверяет правильность и аккуратность приема препарата пациентом и на основании этого делает вывод, подходит ли он для

продолжения участия в исследовании. 4. Получать активную терапию; при завершении вводного периода в зависимости от

результатов терапии, например, принимается решение о рандомизации пациента в одну из трех групп, одна из которых

должна принимать ту же дозу исследуемого препарата, другая - более высокую либо комбинацию с другим препаратом, а

третья - более низкую.

Отмывочные и вводные периоды, особенно при перекрестном дизайне, значительно удлиняют сроки проведения

исследования, но они необходимы.

Возможность применения не только при стабильно текущих заболеваниях, отсутствие влияния предшествующей терапии,

и, что крайне важно в современной борьбе за рынок, быстрота выполнения, являются большими преимуществами

параллельных исследований. Поэтому большинство проводимых в настоящее время клинических испытаний имеет

параллельный дизайн. Иногда в одном исследовании могут встречаться самые разнообразные комбинации параллельного и

перекрестного дизайнов. Кроме того, существует большое число других дизайнов (парный, последовательный, "игра на

лидера" и т.д.), но они встречаются относительно редко и мы не будем на них останавливаться.

При проведении исследования в трех и более группах наряду с описанными выше схемами иногда используют метод

латинских квадратов, который можно считать разновидностью перекрестного дизайна ("полный перекрестный дизайн"). Он

состоит в том, что число групп равно числу исследуемых препаратов, и каждая группа последовательно получает все

исследуемые препараты.

Контрольные группы. Группу сравнения в сравнительных клинических испытаниях называют контрольной группой.

Контролем может быть:

1. Плацебо.

2. Другое активное лечение.

3. Группа, не получающая никакого лечения.

4. Другая доза того же препарата.

5. Группа, получающая "обычное лечение" (usual care); это лечение строго не оговаривается протоколом; в этом состоит

отличие от группы "другое активное лечение", где сравнительная терапия четко определена протоколом.

6. Сравнение с анамнестическими данными этих же пациентов.

7. Сравнение с анамнестическими данными других пациентов.

Отношение к анамнестическому (историческому) контролю в настоящее время скептическое. B.Spilker в своей книге

"Guide to Clinical Trials" приводит пример, когда в 44 из 56 исследований с историческим контролем исследуемый препарат

имел преимущество перед сравнительной терапией; в то же время, лишь 10 из 50 рандомизированных проспективных

исследований это подтвердили. Еще один пример. Шесть различных видов лечения оценивали с использованием обоих

методов. Исследования с историческим контролем показали, что терапия была эффективна в 84% случаев, а проспективные

рандомизированные исследования тех же методов лечения продемонстрировали их эффективность лишь у 11% пациентов.

Основная причина - невозможность полностью избежать субъективности при подборе исторической группы сравнения, что

приводит к ложным выводам.

Плацебо. Фармацевтический продукт, не содержащий активного начала. Для сравнительных исследований плацебо по

форме, цвету, вкусу, запаху, методике назначения и т.д. полностью имитирует исследуемый препарат. Данные, полученные в

группе плацебо, являются как бы фоном, который обусловлен естественным течением болезни в ходе клинического

испытания без исследуемой терапии. Результаты, полученные в группе активного лечения, оценивают на этом фоне.

Причины, по которым в исследования включают группу плацебо:

1. Контроль психологических аспектов участия в клиническом испытании. Дело в том, что "внутренняя среда"

исследования, в которой находится пациент, отличается от условий применения препарата в обычной практике. Эти отличия,

например, подписание информированного согласия и осознание своего участия в научном исследовании "самого

современного препарата", повышенное внимание медицинского персонала, значительное количество дополнительных

обследований, необходимость часто посещать лечебное учреждение и т.д., влияют на ответ организма пациента на

проводимое лечение.

»» № 3"99

Клиническая фармакология Л.С. Страчунский, М.М. Кандалов
Смоленская государственная медицинская академия

Одним из основных видов клинических исследований являются клинические испытания лекарственных препаратов, принципам проведения которых посвящена данная статья.

Врачи и больные хотят быть уверенными в том, что назначенные препараты облегчат симптомы или исцелят больного. Они хотят также, чтобы лечение было безопасным. Именно поэтому необходимо проведение клинических испытаний у человека. Клинические испытания - это необходимая часть процесса разработки любого нового препарата или расширения показаний для применения лекарства, уже известного врачам. Результаты клинических исследований представляются в официальные инстанции. (В нашей стране это Министерство здравоохранения РФ и подведомственные ему Фармакологический государственный комитет и Институт доклинической и клинической экспертизы лекарств.) Если исследования показали, что препарат эффективен и безопасен, Минздрав РФ дает разрешение на его применение.

Незаменимость клинических испытаний.

Клинические испытания невозможно заменить исследованиями на тканях (in vitro) или на лабораторных животных, включая приматов. Организм лабораторных животных отличается от человеческого по фармакокинетическим характеристикам (всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного препарата), а также по реакции органов и систем на лекарство. Если препарат вызывает падение артериального давления у кролика, это не значит, что в такой же мере он будет действовать у человека. Кроме того, некоторые заболевания свойственны только человеку и их невозможно моделировать у лабораторного животного. Более того, даже в исследованиях на здоровых добровольцах трудно достоверно воспроизвести те эффекты, которые будет вызывать лекарственный препарат у больных.

Клинические исследования являются неизбежным видом научной деятельности, без которого невозможны получение и отбор новых более эффективных и безопасных лекарств, а также "очищение" медицины от устаревших малоэффективных препаратов. В последнее время роль клинических исследований возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. Главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента не столько на основе личного опыта или мнения экспертов, сколько исходя из строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Последовательность проведения исследований.

При изучении нового лекарства всегда соблюдается последовательность проведения исследований: от клеток и тканей к животным, от животных к здоровым добровольцам, от небольшого числа здоровых добровольцев к больным.

Несмотря на несомненную ограниченность сведений, полученных при исследованиях на лабораторных животных, препарат исследуется на них, прежде чем будет впервые применен у человека (доклинические испытания). Основной их целью является получение информации о токсичности нового лекарства. Изучают острую токсичность при приеме одной дозы и подострую токсичность при многократном приеме препарата; исследуют мутагенность, влияние на репродуктивную и иммунную системы.

Таблица 1. Фазы клинических исследований

Фаза	Типичное количество пациентов	Основные задачи
I	20-80	Первое применение препарата у человека, оценка токсичности и безопасности, определение параметров фармакокинетики
II	100-800	Установление эффективности, определение оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности
III	1000-4000	Подтверждение данных об эффективности и безопасности, сравнительные исследования со стандартными препаратами
IV	Десятки тысяч	Дальнейшей изучение эффективности для оптимизации применения препарата, долгосрочные исследования безопасности, оценки редких нежелательных лекарственных реакций

Фазы разработки, препарата

Далее проводятся клинические исследования, подразделяемые на четыре фазы. В табл. 1 и на рисунке представлены их основные характеристики. Как видно из таблицы, разделение на фазы позволяет проводить изучение нового лекарства у человека постепенно и последовательно. Вначале оно исследуется у небольшого числа здоровых добровольцев (I фаза) - (добровольцами могут быть только совершеннолетние), а далее на все большем и большем числе пациентов (II-III фазы). Недопустимо "перескакивать" через фазы клинических испытаний, изучение идет последовательно от I фазы к IV. Цели и задачи проводимых испытаний должны изменяться в зависимости от информации, полученной в ходе предыдущих исследований. Клинические исследования могут быть прекращены на любой фазе в случае появления данных о токсичности препарата.

Гарантия прав пациентов и соблюдение этических норм,

которые являются частным случаем соблюдения прав человека, представляют собой краеугольный камень во всей системе клинических исследований. Они регламентируются международными соглашениями (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации) и российским Федеральным Законом "О лекарственных средствах" .

На местном уровне гарантом соблюдения прав пациента является этический комитет, одобрение которого должны получить до своего начала все исследования. В его состав входят медицинские и научные работники, юристы, священнослужители и др. На своих заседаниях члены этического комитета рассматривают информацию о препарате, протокол клинического исследования, текст информированного согласия и научные биографии исследователей с точки зрения оценки риска для пациентов, соблюдения и гарантии их прав.

Добровольность участия в клинических исследованиях подразумевает, что пациент может участвовать в исследовании только при полном и сознательном добровольном согласии. Получение информированного согласия от вероятного пациента, возможно, является одной из наиболее трудных задач, которая стоит перед исследователем. Однако в любом случае каждый пациент должен быть полностью информирован о последствиях своего участия в клиническом исследовании. В информированном письменном согласии языком, понятным для неспециалиста, излагаются цели исследования, преимущества, которые получит пациент от участия в нем, описываются известные нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, условия страхования пациента и т.д.

Врач-исследователь должен ответить на все вопросы пациента. Пациенту должна быть предоставлена возможность обсудить исследование с семьей и друзьями. В Федеральном законе "О лекарственных средствах" указано, что в случае проведения клинического исследования у детей подобное согласие должно быть дано их родителями. Проведение клинических исследований лекарственных средств, включая вакцины и сыворотки, на несовершеннолетних, не имеющих родителей, запрещается.

Одной из основных сторон защиты прав пациентов является соблюдение конфиденциальности информации, касающейся пациента. Таким образом, личные данные пациента (фамилия, имя, отчество, место проживания) могут быть доступны только лицам, непосредственно участвующим в исследовании. Во всей документации отмечаются только индивидуальный номер пациента и его инициалы.

Единство методического подхода.

Все клинические исследования должны проводиться по определенным правилам. Исследование, которое проводится в России, не должно отличаться от исследований, проводимых в других странах, по методическим подходам независимо от того, испытывается отечественный или зарубежный препарат, спонсорируется исследование фармацевтической компанией или государственной организацией.

Подобные правила уже созданы и называются качественной клинической практикой (ККП), что является одним из возможных переводов английского термина Good Clinical Practice (GСР) .

Основными правилами ККП

(GCP) являются защита прав пациентов и здоровых добровольцев, принимающих участие в клиническом исследовании, а также получение достоверных и воспроизводимых данных. Последнее достигается при соблюдении следующих принципов: 1) распределение обязанностей между участниками исследования; 2) участие квалифицированных исследователей; 3) наличие внешнего контроля; 4) научный подход к планированию исследования, регистрации данных, анализу и представлению его результатов.

В правилах ККП указано, что при проведении клинического испытания все обязанности и ответственность за выполнение отдельных разделов работы должны быть четко распределены между всеми участниками исследования еще до его начала. Выделяют три основные стороны, принимающие участие в исследовании: организатор, исследователь и монитор (лицо или группа лиц, контролирующие непосредственное проведение исследования в клинике).

Ответственность организаторов исследования.

Организаторами исследования (спонсорами) могут быть фармацевтические компании или сами исследователи. Спонсор несет ответственность за организацию и проведение исследования в целом. Для этого он должен разработать протокол исследования, предоставить исследователю изучаемый препарат, произведенный и упакованный в соответствии со стандартами ККП, и полную информацию о нем. Информация должна включать данные всех доклинических и ранее проведенных клинических испытаний, включая подробные сведения о всех нежелательных лекарственных реакциях. Страховка пациентов и исследователей также является обязанностью спонсора.

Ответственность исследователей.

Исследователи прежде всего несут ответственность за соблюдение этических норм и практическое проведение работы в клинике, а также за здоровье и благополучие пациентов во время исследования. Клинические испытания могут проводить только врачи, имеющие соответствующую квалификацию и официальное разрешение заниматься врачебной деятельностью. Составными элементами подготовки исследователей являются их профессиональная подготовка и специальная подготовка по клиническим испытаниям и правилам ККП.

Исследователи всегда должны быть готовы к проведению проверок качества их работы. Проверки подразделяются на несколько типов: мониторинг, аудит и инспекция. Монитор регулярно проверяет, как соблюдаются этические нормы проведения исследования и протокол исследования, а также качество заполнения документации. Аудит обычно проводится только 1 раз, в самых важных исследованиях. Целью аудита является проверка соблюдения правил ККП, протокола и местного законодательства. Длительность аудита зависит от сложности исследования и может занимать несколько дней. Инспекция преследует те же самые цели, ее проводят официальные контрольно-разрешительные инстанции.

Планирование исследований.

Очень важно, чтобы исследование было спланировано и проводилось в соответствии с самыми современными научными стандартами. Формальное соблюдение правил ККП не гарантирует, что будут получены значимые данные. В настоящее время принимаются во внимание только результаты, полученные в ходе проспективных, сравнительных, рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований (табл. 2). Для этого перед началом исследования должен быть разработан протокол (программа), являющийся письменным планом исследования. В табл. 3 указаны разделы, которые должны быть обязательно отражены в протоколе.

Не существует исследований, проведенных без ошибок, однако никогда нельзя нарушать правила проведения клинических испытаний (табл. 4).

Таблица 2. Характеристики исследований

Исследование	Определение	Цель
Проспективное	Проведение исследования по заранее разработанному плану	Повышение достоверности данных, так как уменьшается вероятность того, что отмеченный эффект вызван случайным стечением событий, а не исследуемым препаратом. Контроль за возможными систематическими ошибками при анализе результатов
Сравнительное	Сравнение эффектов в двух группах пациентов, одна из которых получает исследуемый препарат, а другая - препарат сравнения или плацебо	Устранение вероятности того, что эффект вызван самопроизвольным течением заболевания и/или плацебо-эффектом
Рандомизированное	Случайное распределение пациентов в группы, получающие исследуемый и контрольный препараты	Устранение или сведение к минимуму различий в исходных характеристиках между исследуемыми группами. Основа для правильного применения большинства статистических тестов
Двойное слепое	Ни пациент, ни исследователь не знают, какой препарат получает пациент: исследуемый или контролируемый	Устранение предвзятости при оценке эффекта исследуемых препаратов

Таблица 3. Основные разделы протокола

Таблица 4. При проведении клинических испытаний нельзя:

• Проводить исследование без тщательно разработанного протокола
• Начинать исследования без одобрения его материалов независимым этическим комитетом
• Включать пациента в исследование без получения письменного информированного согласия
• Нарушать при проведении исследования требования протокола:
  • включать пациентов с нарушением критериев включения и исключения;
  • нарушать график посещений пациентов;
  • изменять схему приема исследуемых препаратов;
  • назначать запрещенные сопутствующие препараты;
  • проводить измерения (обследования) разными приборами, нарушать схему обследований
• Не сообщать о нежелательных явлениях

Особенности клинических исследований у детей.

Говоря о проведении клинических исследований в педиатрии, следует отметить, что клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних проводятся в тех случаях, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения детей. Клиническим исследованиям лекарственного средства у детей должны предшествовать клинические исследования его у взрослых и тщательный анализ полученных данных. Полученные у взрослых результаты являются основой для планирования исследований у детей.

При этом всегда следует учитывать сложность фармакокинетики, фармакодинамики и дозирования лекарственных средств у детей. Исследования фармакокинетики лекарственных средств необходимо проводить у детей различных возрастных групп, с учетом быстро изменяющихся процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, особенно в периоде новорожденности. При выборе методов обследования и целевых измерений следует отдавать предпочтение неинвазивным методам, необходимо ограничивать частоту исследований крови у детей и общее количество инвазипных методов обследования.

Правовая основа для проведения клинических исследований.

Проведение клинических испытаний в нашей стране регулируется Федеральным Законом "О лекарственных средствах" от 22.06.1998, имеющим отдельную главу IX "Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств" . Согласно данному закону клинические исследования могут проводиться лишь в клиниках, имеющих соответствующие лицензии. Лицензии выдаются только тем клиникам, которые могут обеспечить проведение клинических исследований лекарственных средств в соответствии с правилами ККП.

Федеральный орган контроля качества лекарственных средств выдает разрешение на проведя те клинического испытания, после этого заключается договор между клиникой, где планируется проведение исследования, и организатором испытания. В том случае, если предусмотрена оплата испытания, она может быть произведена организатором исследования только по безналичному расчету, в соответствии с заключенным договором с клиникой.

В конце нашего столетия все стали осознавать могущество современных лекарств, благодаря которым решаются не только чисто медицинские (уменьшение страданий пациента, спасение или продление жизни), но и социальные проблемы (улучшение качества жизни). Каждый год разрешаются для широкого применения сотни новых лекарственных средств. Без проведения клинических испытаний невозможен прогресс в разработке новых лекарств. Но ничто: ни интересы ученого, ни интересы фармацевтической компании, ни интересы клинической фармакологии в целом - не должно быть выше прав и интересов ребенка, который может быть, говоря юридическим языком, субъектом исследования.

Литература

1. The Declaration of Helsinki. Recommendations guiding medical doctors in biomedical research involving human subjects, The World Medical Association, 1964 (revised 1996).
2. Федеральный Закон от 22.06.98. N86 ФЗ "О лекарственных средствах" (принят Государственной Думой Федерального Собрания Российской Федерации 05.06.98), Собрание законодательства РФ, N26, 29.06.98, статья 3006.
3. ICH Topic 6 - Guideline for Good Clinical Practice, Good Clinical Practice J., 1996, v.3,N.4 (Suppl.).