Лекарства антипсихотические препараты, нейролептики. Атипичные нейролептики нового поколения Основные эффекты нейролептиков

… появилась новая группа препаратов - антипсихотиков, которые в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства, в целом имеют более благоприятный профиль побочных симптомов .

ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ MELTZER (1996) атипичный нейролептик - препарат, эффективно устраняющий как продуктивную, так и негативную симптоматику и не вызывающий побочных неврологических эффектов .

Поскольку атипичные нейролептики вызывают меньше неврологических побочных эффектов, чем классические нейролептики*, они приобрели большую популярность. Кроме того, расширился спектр их применения при нарушениях функций центральной нервной системы. Так, к примеру, рисперидон часто применяется для лечения больных деменцией**, в структуре синдрома которой присутствуют такие нарушения, как тревога и двигательное беспокойство.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ атипичных нейролептиков

Атипичные нейролептики представляют собой группу препаратов, гетерогенную с точки зрения как нейромедиаторных механизмов действия, спектра основных и дополнительных психотропных эффектов, так и нежелательных явлений. Некоторые из них характеризуются селективным сочетанным воздействием на серотониновые/дофаминовые рецепторы, в то время как другие обладают более широким рецепторным профилем либо являются специфическими антагонистами дофаминовых рецепторов. Полагают, что в механизме действия атипичных нейролептиков далеко не последнюю роль играет их способность блокировать 5-НТ2А-серотонинергические рецепторы. Но большее значение имеют не показатели абсолютного связывания нейролептиками 5-НТ-2А-рецепторов, а отношение этого показателя к величине связывания D2-дофаминергических рецепторов (как известно, традиционные нейролептики проявляют свою активность из-за способности блокировать D2-дофаминергические рецепторы).

Блокада 5-НТ2А-рецепторов, как считается в настоящее время, позволяет обеспечить следующие клинико-фармакологические свойства атипичных антипсихотиков нового поколения :

(1) антипсихотическая активность (предполагается, что 5-НТ2А-рецепторы на уровне кортикальных пирамидальных нейронов могут играть решающую роль в возникновении психозов за счет их модулирующего влияния на интракортикальную и кортико-субкортикальную глутаматергическую нейротрансмиссию);

(2) влияние на негативную симптоматику (клинически значимая роль блокады 5-НТ2А-рецепторов в уменьшении первичных негативных симптомов обусловлена взаимодействием серотонинергической и дофаминергической систем на уровне префронтальной коры; снижение функциональной активности данного звена серотонинергической системы уменьшает вызываемое серотонином угнетение дофаминергических нейронов, что приводит к активации дофаминергической передачи, в частности за счет усиления высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний в префронтальном кортексе);

(3) влияние на когнитивные функции (предполагается, что это обусловлено увеличением высвобождения дофамина и ацетилхолина в структурах префронтальной коры, допускается также, что в условиях стресса блокада 5-НТ2А-рецепторов предупреждает негативное влияние стрессового воздействия на когнитивные процессы в гиппокампе);

(4) снижение риска развития экстрапирамидных нарушений (считается, что взаимодействие серотонинергических и дофаминергических нейронов на уровне стриатума в обычных условиях угнетает активность дофаминергической передачи, поэтому блокада 5-НТ2А-рецепторов уменьшает вызываемое серотонином подавление активности дофаминергических нейронов и повышает их функциональную активность, снижая риск возникновения экстрапирамидных нарушений).

Все препараты этой группы обладают выраженными адреноблокирующими и антигистаминными свойствами, что определяет наличие у них седативного и гипотензивного эффектов. Клозапин и оланзапин достаточно сильно блокируют, также м-холинорецепторы, с чем связаны соответствующие побочные эффекты.

!!! КЛЮЧЕВОЙ ОСОБЕННОСТЬЮ АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ ЯВЛЯЕТСЯ их способность одновременно блокировать дофаминовые рецепторы второго типа (D2-рецепторы) и серотониновые рецепторы типа 2А (5-HT2A-рецепторы), что определяет отсутствие или слабую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов, а также отсутствие усиления секреции пролактина при их применении .

Рассмотрим классификацию нейролептиков по нейрохимическому профилю, и какое место в ней занимают атипичные нейролептиеки.

По нейрохимическому профилю действия все нейролептики можно условно разделить на 5 групп (С.Н. Мосолов, клинико-нейрохимическая классификация современных антипсихотических препаратов; Московский НИИ психиатрии МЗ РФ) :

Первую группу составляют селективные (избирательные) блокаторы D2- и D4-рецепторов (сульпирид, амисульпирид, галоперидол, пимозид ). Эти препараты относятся в основном к группе производных бензамида и бутирофенона. В небольших дозах преимущественно за счет блокады пресинаптичес ких D4-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу нервных импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, в больших дозах - блокируют D2-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется ярко выраженными антипсихотическим эффектом, а также экстрапирамидными и эндокринными (вследствие пролактинемии) побочными явлениями.

Ко второй группе относятся высокоактивные блокаторы D2-рецепторов, а также препараты, слабо или умеренно блокирующие 5-HT2а- и альфа1-рецепторы (флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол, перфеназин и др. ), т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Как и препараты первой группы, эти нейролептики оказывают прежде всего ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают экстрапирамидные побочные эффекты и пролактинемию. В малых дозах препараты этой группы оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.

Третью группу составляют поливалентные седативные нейролептики, недифференцированно блокирующие большинство нейрорецепторов . Эти препараты оказывают отчетливо выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы, а также дают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. К данной группе относят большинство седативных нейролептиков, прежде всего алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен, тиоридазин и др.) . В спектре психотропной активности этих препаратов преобладают прежде всего ярко выраженный первичный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотичес кий эффект. Кроме того, препараты данной группы из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные реакции и нейроэндокринные побочные эффекты, но нередко приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетатив ных реакций вследствие выраженной блокады альфа1-адренорецепторов.

К четвертой группе препаратов относятся нейролептики, сбалансированно, т.е. в одинаковой степени, блокирующие D2- и 5-HT2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени - альфа1-адренорецепторы . К данной группе относят представителей нового поколения атипичных нейролептиков (рисперидон, зипразидон и сертиндол) , имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия этих препаратов определяет их избирательное влияние прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные области мозга. Поэтому наряду с отчетливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапирамидных побочных явлений (при применении терапевтических доз) слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адренолитическими свойствами (гипотензивные реакции), эта группа нейролептиков путем опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга способна корригировать негативную симптоматику.

Пятую группу составляют поливалентные атипичные нейролептики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин, зотепин и кветиапин ). Так же, как и препараты третьей группы, они недифферен цированно блокируют большинство нейрорецепторов. Однако 5-HT2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D2- и D4- рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчетливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет наличие у них седативного и гипотензивного эффектов. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

Таким образом !!! АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ ПОДРАЗДЕЛЯЮТСЯ НА ДВЕ ГРУППЫ Первая группа препаратов (включающая клозапин, оланзапин и кветиапин) характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми, серотониновыми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами. Вторая группа препаратов (состоящая из рисперидона, амперозида, сертиндола и зипразидона) оказывает свое действие преимущественно за счет влияния лишь на 2 типа рецепторов - дофаминовые и серотонинергические. При этом способность блокировать серотонинергические рецепторы у этих препаратов превосходит способность связываться с дофаминовыми рецепторами типа D2.

_____________________________________________________________________________

*Из числа побочных эффектов для классических нейролептиков характерны (нейролептический синдром): акатизия, паркинсонизм и дискинезия.

**Однако, как установили британские исследователи, именно у таких больных на фоне приема нейролептика особенно высок риск развития инсульта. В целом у больных деменцией риск мозгового инсульта при использовании атипичных нейролептиков возрастает почти в 6 раз (

Нейролептики – лекарственные препараты, подавляющие чрезмерное возбуждение центральной нервной системы, проявляющееся в психозах, галлюцинациях, бреде и других симптомах. Иначе данная группа препаратов называется антипсихотиками. Эти средства имеют различное химическое строение и механизм действия. Как действуют нейролептики?

Нейролептики существенно замедляют передачу нервных импульсов в головном мозге. Антипсихотические препараты блокируют рецепторы к дофамину, за счет чего устраняются симптомы психического перевозбуждения при , психозах и других заболеваниях. Многие нейролептики также обладают холиноблокирующим и антигистаминным эффектами.

Назначение и побочные действия нейролептиков

Что лечат нейролептики? Прибегают к лечению этими психотропными веществами при следующих патологиях:

Агрессивное поведение человека, угрожающее жизни здоровью окружающих.
Галлюцинаторный бред при психических заболеваниях, наркотическом и алкогольном опьянении.
Тревожные состояния, необоснованный страх смерти, панические атаки.
Параноидальные расстройства.
Кататоническое возбуждение.
Психозы (маниакально-депрессивный).
Бессонница, вызванная повышенной тревожностью.
Психосоматические расстройства, вызванные повышенной тревожностью (синдром раздраженного кишечника и т.д.).
Нейролептанальгезия при операциях.

Побочные эффекты нейролептиков связаны с их фармакологическим действием на чувствительность к нейромедиаторам нервной системы (адреналину и норадреналину, дофамину, серотонину, ацетилхолину).

Антипсихотики подавляют дофаминергическую передачу на нескольких уровнях головного мозга. Лечебное действие направлено на блокировку дофаминовой передачи в мезолимбическом пути. Подавление хода нервного импульса в мезокортикальном пути может усилить симптомы некоторых заболеваний (апатия, депрессия, нарушение речи).

В экстрапирамидной системе, состоящей из базальных ядер, блокировка дофаминергических процессов приводит к дискинезии ( , т.е. непроизвольным движениям тела при движениях либо в покое). Акатизия (двигательное беспокойство, непоседливость) также является следствием нарушений в стриа-паллидарной и нигростриатной системе под действием нейролептиков. При блокировании дофаминовых рецепторов повышается уровень пролактина, холестерина, может нарушаться сон.

Побочные эффекты нейролептиков:

Лекарственный паркинсонизм (у старшего поколения нейролептиков), экстрапирамидные расстройства, снижение тонуса мышц.
Задержка стула и мочеиспускания.
Нарушение речи и координации движений.
Заторможенность и сонливость.
Изменение аппетита.
Повышение массы тела.
Нарушения гормонального фона (импотенция, нарушение менструального цикла, увеличение молочных желез у мужчин, выделение молока из груди).
Задержка эякуляции.
Повышение светочувствительности.
Депрессия.
Нарушение костномозгового кроветворения (агранулоцитоз, анемия).
Лекарственные гепатиты.
Спазм нижней челюсти (тризм).
Сухость во рту или наоборот, слюнотечение.
Параличи.
Акатизия (неусидчивость в одной позе, потребность в движении).
Снижение давления.
Тахикардия.
Повышение внутриглазного давления, катаракта.
Лекарственный диабет.
Инвалидизация при длительном применении и высоких дозах.

Побочные эффекты антипсихотических препаратов необходимо компенсировать назначением ноотропных средств или антидепрессантов. Регуляция дозы поможет избавиться или снизить вред нейролептиков.

Важно! Длительное применение вызывает привыкание к нейролептикам, медленно поддающееся корректировке.

Как бросить нейролептики? Врач, назначивший антипсихотическое средство, постепенно снижает прописываемую дозу лекарства, иногда вместо антипсихотиков постепенно переводят на транквилизаторы при тревожных состояниях. Для облегчения синдрома отмены применяют , витамины группы В.

Классификация

Классификация нейролептиков по химическому составу:

Фенотиазины и другие трициклики (Хлорпромазин,Трифторперазин, Прометазин).
Тиоксантены (Труксал, Флюанксол).
Бензамиды (Бетамак, Тиаприд, Догматил, Топрал, Эглонил).
Бутирофеноны (Галоперидол).
Бензодиазепины (Диазепам, Гидазепам, Медазепам, Триазолам).
Бензизоксазола производные (Инвега, Лептинорм, Резален, Риспен).
Производные пиперазинилхинолинона (Ариперазол, Зилаксера, Амдоал).

Фенотиазины классифицируются по химическому строению на соединения с:

алифатической связью;
пиперидиновым ядром;
пиперазиновым ядром.

Первая группа фенотиазинов в меньшей степени вызывает тахикардию и экстрапирамидные расстройства, при этом эффективно снимают тревожность, обладая сильным седативным действием.

Пиперазины, наоборот, характеризуются высоким риском экстрапирамидных расстройств и обладают слабым успокаивающим действием. Бутирофеноновые производные обладают схожими эффектами.

Пиперидины обладают умеренным успокаивающим эффектом. Являются средними по силе антипсихотиками. Их прием сопровождается сильной сухостью во рту и тахикардией за счет выраженного подавления холинорецепторов. По действию к пиперидинам близки бензамиды и тиоксантены.

Типичные антипсихотики по эффектам разделяют на три группы:

Седативные, оказывающие успокаивающий эффект (Алимемазин, Хрорпромазин).
Дезингибирующие, активирующие, с антидепрессивным эффектом (Сульпирид).
Инцизивные, мощные антипсихотики (Галоперидол, Трифлуоперазин, Пипотиазин).

Атипичные нейролептики: Рисперидон, Амисульприд, Клозапин, Азенапин, Кветиапин, Зипразидон, Палиперидон. Также имеются антипсихотики с продленным действием: Модитен-Депо, Клопиксол-акуфаз, деканоаты.

Заключение

Нет такого понятия, как «лучшие нейролептики», потому как при каждом патологическом состоянии подбираются наиболее подходящие в конкретном случае препараты. При назначении антипсихотиков врач-психиатр или психотерапевт должен быть информирован о соматических болезнях пациента, особенно глаукоме, тахиаритмии, почечной недостаточности. Эти заболевания являются противопоказаниями для назначения антипсихотических средств.

Сегодня при лечении различных психологических расстройств активно используется психотерапия . Но в некоторых случаях без использования медикаментозных средств не обойтись. Нейролептики уже давно применяются для лечения различных психозов, а также психопатических и невротических состояний. Все препараты, относящиеся к этой группе, имеют больший спектр побочных действий. Поэтому при их назначении также рекомендуется курс поддерживающих препаратов, в результате пациенту приходится принимать большое количество различных медикаментов. Атипичные нейролептики нового поколения обладают меньшим количеством побочных эффектов, но при этом они не менее эффективны при лечении психологических расстройств.

В эту группу препаратов входит большое количество средств, имеющих различное нейрохимическое действие, поэтому их классифицируют по нескольким признакам:

Систематизация по химическому строению позволяет практикующим врачам прогнозировать действие препарата, а также возможные побочные реакции;

Классификация по особенностям механизмам действия на дофаминовые рецепторы на нейрохимическом уровне позволяет предугадать переносимость лекарства пациентом;

Выраженность клинического эффекта;

Длительность действия препарата.

Приведенные выше классификации довольно условны, но использование их на практике позволяет врачам производить подбор наиболее оптимальной схемы лечения для каждого пациента.

Несмотря на некоторые различия в строении и механизме действия, все препараты, относящиеся к нейролептикам, оказывают воздействие на рецепторы систем, отвечающих за возникновение психопатических симптомов.

Нейролептические средства обладают несколькими эффектами:

1. Общим эффектом является антипсихотический. Его действие распространяется на все симптомы заболевания. Кроме того, происходит и предупреждение развития психического расстройства.

2. Часто нейролептики обладают седативным эффектом, что позволяет использовать их для лечения расстройств сна и возбужденных состояний.

3. Когнитотропное воздействие оказывается на мышление и восприятие, а также памяти и способности концентрировать внимание.

4. Неврологический эффект часто сопровождается возникновением тремора конечностей или мышечной скованности. Также у пациента может возникнуть неусидчивость. Большинство нейролептиков обладают широким спектром действия, что и приводит к возникновению побочных эффектов.

Нейролептики весьма эффективны при лечении различных расстройств психики. Но негативное воздействие, которое они оказывали на организм больного, заставило исследователей всего мира искать новые препараты. Во второй половине прошлого века были получены принципиально новые средства. Их главным отличием является способность связывания только с рецепторами дофамина, что снижает количество нежелательных реакций в несколько раз.

Нейролептики нового поколения без побочных действий обладают такими свойствами:

Практически полное отсутствие или минимальное появление двигательных нарушений;

Не оказывают воздействия на уровень пролактина. Повышение этого показателя отмечается в редких случаях, при этом скачок более низкий, чем при приеме типичных нейролептиков;

Эффективны при устранении негативных симптомов заболевания и когнитивных нарушений; во время приема препарата отмечается воздействие на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров, при этом метаболизм дофамина практически не изменяется;

Риск развития сопутствующих заболеваний минимальный.

Атипичные нейролептики, которые называют препаратами нового поколения, обладают широким спектром действия, они весьма эффективны и легко переносятся пациентами с различными расстройствами психики.

Использование нейролептических лекарств нового поколения позволяет проводить успешную терапию при приеме всего одного препарата. В результате такого подхода удается значительно улучшить психическое состояние пациента без нанесения вреда его физическому здоровью.

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Клиническая характеристика.

Препараты этого класса занимают центральное положение в терапии психозов. Однако этим сфера их применения не исчерпывается, так как в небольших дозах в сочетании с другими психотропными средствами они могут использоваться в лечении расстройств аффективного круга, тревожно-фобических, обсессивно-компульсивных и соматоформных расстройств, при декомпенсации личностных расстройств.

Независимо от особенностей химической структуры и механизма действия, все препараты этой группы имеют сходные клинические свойства:
они оказывают
выраженное антипсихотическое действие,
снижают психомоторную активность и уменьшают психическое возбуждение,
нейротропное действие, проявляющееся в развитии экстрапирамидных и вегетососудистых нарушений,
многие из них обладают также противорвотным свойством.

Основные эффекты нейролептиков

Эффект	Классические, или типичные, нейролептики	Атипичные нейролептики и препараты нового поколения
Антипсихотический
Снотворный
Активизирующий
Нормотимический
"Корригирующий поведение"
Антидепрессивный
Антиманиакальный
Улучшение когнитивных функций
Вегетостабилизирующий

С влиянием нейролептиков на дофаминовую систему нервных клеток головного мозга связаны и побочные, т.е. нежелательные, эффекты. Это возможность одновременно с оказанием антипсихотического действия влиять на тонус мышц или изменять некоторые параметры гормональной регуляции (например, менструального цикла).

При назначении нейролептиков всегда учитывается их влияние на тонус мышц.
Эти эффекты являются нежелательными (побочными). Поскольку тонус мышц регулируется экстрапирамидной системой головного мозга, они называются экстрапирамидными побочными эффектами. К сожалению, чаще всего влияния нейролептиков на тонус мышц не удается избежать, но этот эффект может корригироваться с помощью
, и ряда других препаратов (например, транквилизаторов), которые в этом случае называют корректорами .
Для успешного подбора терапии важно уметь распознавать эти побочные эффекты.

Влияние нейролептиков на мышечный тонус может проявляться по-разному на этапах терапии. Так, в первые дни или недели приема нейролептиков возможно развитие так называемой мышечной дистопии. Это спазм в той или иной группе мышц, чаще всего в мышцах рта, глазодвигательных мышцах или мышцах шеи. Спастическое сокращение мышц может быть неприятно, но легко устраняется любым корректором

При более продолжительном приеме нейролептиков возможно развитие явлений лекарственного паркинсонизма :
дрожания в конечностях тремора,
мышечной скованности,
в том числе скованности мышц лица,
скованной походки.

При возникновении начальных проявлений этого побочного эффекта может меняться ощущение в ногах ("ватные ноги"). Возможно появление и противоположных ощущений:
чувства беспокойства с постоянным желанием изменять положение тела,
потребностью подвигаться,
походить, подвигать ногами.
Субъективно начальные проявления этого побочного эффекта переживаются как дискомфорт в ногах,
желание потянуться, ощущение "беспокойных ног" .
Такой вариант побочного экстрапирамидного эффекта называется акатизией , или неусидчивостью

При многомесячном, а чаще многолетнем приеме нейролептиков возможно развитие поздней дискинезии, которая проявляется непроизвольными движениями в той или иной группе мышц (чаще мышц рта).
Происхождение и механизм этого побочного эффекта активно изучается.
Имеются данные, что его развитию способствуют резкие изменения в схеме приема нейролептиков - внезапные перерывы, отмена препаратов, чему сопутствуют резкие колебания концентрации препарата в крови. Основные неврологические побочные эффекты нейролептической терапии и способы их коррекции

Начало приема корректоров для уменьшения выраженности экстрапирамидных побочных эффектов может совпадать с моментом назначения нейролептика, но может и отодвигаться до момента появления таких эффектов. Доза корректора, необходимая для предупреждения развития экстрапирамидных побочных эффектов, индивидуальна и подбирается эмпирически. Обычно она составляет от 2 до 6 таблеток или в день, но не более 9 таблеток в день. Дальнейшее повышение их дозы не усиливает корригирующий эффект, но сопряжено с вероятностью появления побочных эффектов самого корректора (например, сухости во рту, запоров). Практика показывает, что не у всех людей экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков выражены и что не во всех случаях требуется их коррекция на протяжении курса лечения нейролептиками.
Примерно у двух третей пациентов, принимающих нейролептики в течение более 4-6 месяцев, доза корректора может быть снижена (а в отдельных случаях его даже отменяют), и при этом экстрапирамидных побочных эффектов не наблюдается.
Это объясняется тем, что при достаточно продолжительном приеме нейролептиков в головном мозге задействуются компенсаторные механизмы поддержания мышечного тонуса и необходимость в корректорах уменьшается или исчезает.

В таблице приведены основные проявления экстрапирамидных побочных эффектов и поздней дискинезии и меры их устранения.

Побочный эффект	Основные проявления	Лечение
Мышечная дистония (первые дни, недели)	Спазм в мышцах рта, глаз, шеи.	или 1-2 табл. под язык Любой транквилизатор ( , и др.) 1 табл. под язык (либо 40-60 капель корвалола или валокордина) Кофеин (крепкий чай или кофе) Аскорбиновая кислота до 1,0 г внутрь в растворе 2-3 капсулы внутрь
Лекарственный паркинсонизм (первые недели, месяцы)	Тремор, мышечная скованность, сальность кожи	или : 3-6 табл. в день, но не более 9 табл. Транквилизатор ( и др.) до 3 табл. в день
Акатизия(первые недели,месяцы)	Неусидчивость, беспокойство,желание двигаться, ощущение"беспокойных ног"	- при отсутствии противопоказаний до 30 мг в день Транквилизатор ( и др.) до 3 табл. в день
Поздняя дискинезия (месяцы и годы от начала приема препаратов)	Непроизвольные движения в отдельных группах мышц	- при отсутствии противопоказаний до 30 мг в день

Характеристика нейролептиков нового поколения:

новые возможности и ограничения

Революционным в области лечения шизофрении и других психических расстройств явилось создание класса новых - так называемых атипичных нейролептиков .
Первым таким препаратом был Замечено, что при его назначении характерные экстрапирамидные эффекты не развиваются или наблюдаются только у наиболее чувстви-тельных к препарату пациентов либо при назначении средних и высоких доз препарата.

Кроме того, были отмечены необычные компоненты эффекта этого препарата - нормотимический (т.е. способность стабилизировать фон настроения) , а также улучшение когнитивных функций (восстановление концентрации внимания, последовательности мышления). В последующем в психиатрическую практику были внедрены новые нейролептики, получившие устойчивое название атипичных , такие как , .

Действительно, при терапии перечисленными препаратами экстрапирамидные побочные эффекты развиваются существенно реже по сравнению с лечением классическими нейролептиками и лишь при назначении высоких или средних доз. Эта особенность и определяет их существенное преимущество перед классическими ("типичными", или конвенциональными") нейролептиками.

В процессе изучения эффективности атипичных нейролептиков были выявлены и другие их отличительные особенности. В частности, показана эффективность при лечении резистентных, т.е. устойчивых к действию классических нейролептиков, состояний. Важным свойством атипичных нейролептиков является их способность стабилизировать эмоциональную сферу , уменьшая колебания настроения в сторону как понижения (при депрессии), так и патологического повышения (при маниакальном состоянии). Такой эффект назван нормотимическим . Его наличие позволяет применять атипичные нейролептики, такие как , и , в качестве препаратов, предупреждающих развитие очередного острого приступа шизофрении или шизоаффективного психоза.

В последнее время показана и широко обсуждается способность нейролептиков нового поколения оказывать положительное влияние на когнитивные (познавательные) функции у людей, страдающих шизофренией.
Эти препараты способствуют восстановлению последовательности мышления , улучшению концентрации внимания , результатом чего является повышение интеллектуальной продуктивности . Такими характеристиками нейролептиков нового поколения, как способность нормализовать эмоциональную сферу, активизировать пациентов, положительное влияние на когнитивные функции, объясняется распространенное мнение об их действии не только на продуктивную (бред, галлюцинации, кататонические симптомы и др.), но и на так называемую негативную (снижение эмоционального реагирования, активности, нарушения мышления) симптоматику заболевания.

Признавая отмеченные преимущества атипичных нейролептиков, нельзя не отметить, что они, как и любые другие препараты, вызывают побочные эффекты. В случаях, когда их приходится назначать в высоких дозах, а порой даже в средних , побочные экстрапирамидные эффекты все же появляются и преимущество атипичных нейролептиков перед классическими в этом плане уменьшается.
Кроме того, эти препараты могут обладать спектром других побочных эффектов, напоминающих таковые классических нейролептиков. В частности, назначение рисполепта может приводить к существенному повышению уровня пролактина (гормона гипофиза, регулирующего функцию половых желез) , с чем связано появление таких симптомов, как аменорея (прекращение месячных) и лакторея у женщин и нагрубание грудных желез у мужчин.
Данный побочный эффект отмечен при проведении терапии , . В ряде случаев при назначении таких атипичных нейролептиков как , возможен индивидуальный побочный эффект в виде повышения массы тела, порой значительного. Последнее обстоятельство ограничивает применение препарата, поскольку превышение массы тела определенного критического значения сопряжено с риском развития сахарного диабета.

Назначение клозапина (азалептина) предполагает регулярный контроль картины крови с исследованием количества лейкоцитов и тромбоцитов, так как в 1% случаев он вызывает угнетение кровяного ростка (агранулоцитоз). Проводить анализ крови нужно 1 раз в неделю в первые 3 месяца приема препарата и раз в месяц в последующем на протяжении всего курса лечения.
При применении атипичных нейролептиков возможны и такие побочные проявления, как отек слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, понижение артериального давления, выраженные запоры и др.

Нейролептики пролонгированного действия

Новые возможности в оказании помощи людям, больным шизофренией, открывают нейролептические препараты-пролонги. Это эмулированные формы нейролептиков для внутримышечных инъекций. Введение в мышцу нейролептика, растворенного в масле (например, оливковом), позволяет добиться его длительной стабильной концентрации в крови. Всасываясь в кровь постепенно, препарат оказывает свое действие в течение 2-4 недель.
В настоящее время довольно широк выбор нейролептиков пролонгированного действия.
Это модитен-депо, галоперидол-деканоат, клопиксол-депо (и пролонг клопиксола, но 3-дневной продолжительности действия, клопиксол-акуфаз), флюанксол-депо, рисполепт-конста.

Проведение нейролептической терапии препаратами пролонгированного действия удобно тем, что пациенту не надо постоянно помнить о необходимости их приема. Лишь некоторые больные вынуждены принимать корректоры побочных экстрапирамидных эффектов. Несомненны преимущества таких нейролептиков при лечении пациентов, у которых при отмене лекарственных препаратов или снижении необходимой для них концентрации препарата в крови быстро утрачивается понимание болезненности своего состояния и они отказываются от лечения. Такие ситуации часто приводят к резкому обострению болезни и госпитализации.

Отмечая возможности нейролептиков пролонгированного действия, нельзя не сказать о повышенном риске развития экстрапирамидных побочных эффектов при их применении. Это связано,
во-первых, с большой амплитудой колебания концентрации препарата в крови в течение периода между инъекциями по сравнению с приемом таблетированных нейролептиков, а
во-вторых, с невозможностью "отменить" уже введенный в организм препарат при индивидуальной повышенной чувствительности к его побочным эффектам у конкретного пациента. В последнем случае приходится дожидаться пока препарат-пролонг будет постепенно, в течение нескольких недель, выведен из организма. При этом важно иметь в виду, что из перечисленных выше нейролептиков пролонгированного действия только рисполепт-конста относится к атипичным.

Правила проведения терапии нейролептиками:

Важен вопрос о режиме лечения нейролептиками: как долго, с перерывами или непрерывно следует их применять?
Следует еще раз подчеркнуть, что необходимость терапии с помощью нейролептиков у людей, страдающих шизофренией или шизоаффективным психозом, определяется биологическими особенностями работы головного мозга. Согласно современным данным биологического направления научных исследований шизофрении, указанные особенности определяются строением и функционированием дофаминовой системы головного мозга, её избыточной активностью. Это создает биологическую основу для искажения процесса отбора и обработки информации и как результат для повышенной уязвимости таких людей к стрессирующим событиям.
Нейролептики, нормализующие работу дофаминовой системы нервных клеток головного мозга, т.е. влияющие на базовый биологический механизм заболевания, представляют средство патогенетического лечения.

Назначение нейролептиков, безусловно, показано в активном периоде непрерывнотекущего заболевания (без ремиссий), и имеются основания настраивать пациента на длительное - по крайней мере, в течение ближайших лет лечение этими препаратами. Нейролептики показаны также при обострении заболевания в случае его приступообразного течения. В последней ситуации нужно иметь в виду, что средняя продолжительность периода обострения при шизофрении составляет 18 месяцев. Все это время сохраняется готовность симптоматики, "ушедшей" под влиянием лечения, возобновиться при отмене нейролептика. Это означает, что даже если симптомы болезни исчезли уже через месяц от начала терапии, прекращать ее не следует.

Исследования показывают, что к концу первого года после отмены нейролептиков у 85% людей, страдающих шизофренией, симптоматика возобновляется, т.е. наступает обострение заболевания и, как правило, возникает необходимость в госпитализации.
Преждевременное прекращение нейролептической терапии, особенно после первого приступа, ухудшает общий прогноз заболевания, т.к. почти неминуемое обострение симптоматики надолго выключает пациента из социальной активности, закрепляет за ним роль "больного", способствуя его дезадаптации.
При наступлении ремиссии (значительного ослабления или полного исчезновения симптомов заболевания) дозу нейролептиков постепенно снижают до уровня, необходимого для поддержания стабильного состояния.

Проведение поддерживающей терапии не всегда воспринимается пациентами и их родственниками как необходимое. Нередко стабильность самочувствия формирует ошибочное мнение, что долгожданное благополучие наступило и болезнь не повторится, поэтому, зачем же продолжать лечение?

Несмотря на достигнутое благополучие, у человека, страдающего шизофренией или шизоаффективным психозом, сохраняется особенность функционирования головного мозга в виде избыточной активности дофаминовой нейромедиаторной системы, а также повышенная уязвимость к стрессорным влияниям и готовность к развитию болезненной симптоматики.
Поэтому прием поддерживающих доз нейролептика следует рассматривать как восполнение дефицита определенного вещества в организме, без чего он не может функционировать на здоровом уровне.

Чтобы помочь самому человеку, страдающему шизофренией, по-новому осмыслить прием поддерживающих доз нейролептиков и других необходимых лекарственных препаратов, требуется помощь специалистов. Не менее важным, а порой первостепенным, являются понимание и поддержка его близкими людьми. Знание механизмов развития заболевания, существа предлагаемой помощи поможет ему обрести большую уверенность.

(антипсихотические средства) применяют в основном в психиатрии для лечения острых и хронических психозов (шизофрения, старческие, инфекционные, алкогольные, детские психозы, маниакально-депрессивные расстройства), психопатий, купирования психомоторного возбуждения. Также нейролептики используются в комплексном лечении лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Антипсихотические средства уменьшают бред, галлюцинации, остроту эмоциональных переживаний, агрессивность, импульсивность поведенческих реакций.

Психозы - обобщённое название класса психических расстройств, общей чертой которых является нарушение процесса отражения объективной действительности, иными словами окружающий мир воспринимается больным искажённо. Как правило, психозы сопровождаются продуктивной психопатологической симптоматикой в виде расстройства мышления (бред), восприятия (слуховые, зрительные и прочие галлюцинации), а также нарушениями двигательной активности (заторможенность, ступор или психомоторное возбуждение). Также могут наблюдаться негативные симптомы: эмоциональная индифферентность, ангедония (снижение способности испытывать удовольствие), асоциальность (отсутствие интереса к общению с людьми).

Причина возникновения психозов в настоящее время не известна. Однако установлено, что у пациентов, страдающих данными психическими заболеваниями, отмечается стимуляция дофаминергической иннервации в нейронах лимбической системы головного мозга.

Механизм действия нейролептиков

Механизм действия антипсихотических средств заключается в следующем: нейролептики блокируют (по конкурентному типу) постсинаптические дофаминовые рецепторы в ретикулярной формации, лимбической системе , гипоталамусе и гиппокампе. Кроме того, лекарственные препараты этой группы уменьшают высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний нервных синапсов, а также увеличивает его обратный нейрональный захват. Таким образом, количество дофамина в синаптической щели снижается и, следовательно, снижается возбуждение дофаминовых рецепторов. Для некоторых нейролептиков в развитии антипсихотического эффекта может иметь значение блокада серотониновых, М-холинорецепторов и адренергических рецепторов в головном мозге.

Влиянием на дофаминергическую систему объясняется способность нейролептиков вызывать столь типичный для них побочный эффект, как лекарственный паркинсонизм. Это происходит в результате блокады дофаминовых рецепторов, большое количество которых локализуется в ядрах экстрапирамидной системы.

В связи с этим нейролептики принято подразделять на так называемые типичные и атипичные . Основное различие заключается в том, что атипичные антипсихотические средства, в отличие от типичных нейролептиков, гораздо реже и в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные нарушения, связанные с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов. Считается, что отсутствие у атипичных нейролептиков существенных экстрапирамидных расстройств обусловлено высокими значениями соотношения вызываемой ими блокады 5-HT 2A /D₂-рецепторов.

Известно, что центральные серотонинергические и дофаминергические структуры находятся в реципрокных отношениях. Блокада серотониновых 5-HT 2A -рецепторов в нигростриатной и тубероинфундибулярной системах реципрокно повышает дофаминовую активность в этих структурах, что уменьшает выраженность побочных явлений (экстрапирамидных расстройств, гиперпролактинемии и др.), свойственных типичным нейролептикам.

Нейролептики оказывают следующие виды дозозависимых фармакологических эффектов:

нейролептический (антипсихотический);
седативный (успокаивающий);
анксиолитический (транквилизирующий);
миорелаксирующий;
уменьшение вегетативных реакций;
гипотермическое действие - снижение нормальной температуры тела;
противорвотное;
гипотензивное;
потенцирование действия депримирующих средств (наркозных, снотворных, седативных, транквилизаторов, наркотических анальгетиков, алкоголя).

Антипсихотические средства классифицируют согласно особенностям химического строения:

Типичные нейролептики Производные фенотиазина : хлорпромазин (торазин), левомепромазин (тизерцин), перфеназин (этаперазин), трифлуоперазин (трифтазин), флуфеназин, тиоридазин. Производные тиоксантена : хлорпротиксен (труксал). Производные бутирофенона : галоперидол (сенорм), дроперидол, трифлуперидол. Атипичные нейролептики Замещённые бензамиды : сульпирид (бетамакс). Производные дибензодиазепина : клозапин (азалептин). Производные бензизоксазола : рисперидон (нейпилепт).

Наибольшее количество типичных нейролептиков относится к фенотиазиновым производным. Первым нейролептиком, введённым в медицинскую практику (в 1952 году) был хлорпромазин - препарат из группы производных фенотиазина. Средства данной группы отличаются друг от друга степенью выраженности различных эффектов.

Производные фенотиазина оказывают нейролептический (антипсихотический) и седативный эффекты. В больших дозах они способны обладать гипнотическим действием, то есть вызывают поверхностный сон, легко прерываемый внешними раздражителями. Также характерным является миорелаксирующий эффект, проявляющийся снижением двигательной активности. Может происходить угнетение центра теплорегуляции, что приводит к гипотермическому действию (снижению нормальной температуры тела) в результате увеличения теплоотдачи.

Производные фенотиазина обладают отчётливым противорвотным эффектом, который является следствием блокады дофаминовых рецепторов пусковой зоны рвотного центра. Припарат тиэтилперазин (производное фенотиазина) утратил антипсихотическое применение и используется исключительно как противорвотное средство.

Нейролептики данной группы способны потенцировать действие ряда нейротропных препаратов (таких как средства для наркоза, седативные препараты, снотворные средства , транквилизаторы, наркотические анальгетики), то есть усиливать эффекты лекарственных средств, угнетающих ЦНС. Фенотиазины могут оказывать влияние и на периферическую иннервацию. Выражено у них α-адреноблокирующее действие (см. α-адреноблокаторы), что приводит к гипотензивному эффекту (снижение артериального давления). Кроме того, отмечаются М-холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства, что проявляется снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Отмечается также антигистаминная активность нейролептиков (результат блокады Н₁-гистаминовых рецепторов).

К производным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению и эффектам этот препарат схож с фенотиазиновыми производными. Однако уступает им по выраженности нейролептического действия. Кроме того, у данного препарата отмечается некоторая антидепрессивная активность.

К наиболее сильным нейролептикам относятся производные бутирофенона - галоперидол (сенорм) и дроперидол . Они отличаются быстрым наступлением антипсихотического эффекта. Механизм психотропного действия этих препаратов связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α-адреноблокирующим действием, а также с нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина . Кроме того, данная группа препаратов является производным масляной кислоты, что в свою очередь, вызывает усиление сродства ГАМК к ГАМК А -рецепторам, приводя к усилению торможения в нейронах ЦНС.

Дроперидол отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют его главным образом для нейролептанальгезии (вид общего обезболивания с сохранением сознания), а также для снятия болей при инфаркте миокарда, при травмах и др. Для этого используется комбинированный препарат таламонал сочетающий в себе дроперидол и наркотический анальгетик группы фентанила в соотношении доз 50:1. При таком сочетании дроперидол потенцирует обезболивающее действие фентанила, а также устраняет у пациента чувство беспокойства, напряжения перед оперативным вмешательством.

К группе атипичных нейролептиков относится замещённый бензамид - сульпирид (бетамакс). Механизм действия этого препарата связан с избирательным угнетением дофаминовых D₂-рецепторов. Для сульпирида характерно противорвотное действие. Седативный эффект препарата выражен незначительно. При применении сульпирида возможна небольшая гипотензия .

К производным дибензодиазепина относится клозапин , для которого отмечена высокая чувствительность к дофаминовым D₂- и D₄-рецепторам, а также серотониновым 5-НТ 2А -рецепторам. Также у клозапина выражено центральное М-холиноблокирующее и α-адреноблокирующее действие. Препарат обладает выраженным нейролептическим и седативным эффектом.

Подобным клозапину механизмом антипсихотического действия обладает производное бензизолксазола - рисперидон , который также является атипичным нейролептиком.

Учитывая, что психозы могут сопровождаться продуктивной и негативной симптоматикой, выделяют психофармакологическую классификацию нейролептиков:

Преимущественно седативные Фенотиазины алифатические : хлорпромазин; левомепромазин. Преимущественно антипсихотические : трифлуоперазин; флуфеназин. Производные бутирофенона : галоперидол. Смешанного спектра действия Фенотиазины с пиперидиновым радикалом : тиоридазин. Производные тиоксантена : хлорпротиксен. Производные бензодиазепина и бензамиды : клозапин; сульпирид.

Установлено, что устранение продуктивной симптоматики психозов при использовании нейролептиков реализуется в основном за счёт блокады D₂-рецепторов мезолимбической системы, уменьшение негативных симптомов связано с блокадой 5-НТ₂-серотониновых рецепторов, а седативное действие связывают с блокадой центральных Н₁-гистаминовых рецепторов и α-адренорецепторов.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.